Los niveles séricos de adipocinas en pacientes coinfectados por VIH/VHC se asocian con resistencia a la insulina y la gravedad de la enfermedad hepática

Este artículo fue publicado en: Fernández de Castro I, Berenguer J; Micheloud D, Guzmán-Fulgencio M, Cosín J, Álvarez E, López JC, Miralles P, García-Álvarez M, Resino S. Serum levels of adipokines in HIV/HCV coinfected patients and their association with insulin resistance and liver disease severity. J Infection 2010; 61: 499-515.

Introducción

La terapia antirretroviral altamente activa (HAART) ha aumentado la tasa de anormalidades metabólicas, incluyendo la dislipidemia, resistencia a la insulina (RI) y alteraciones en la distribución de grasa corporal de los pacientes infectados por VIH [1]. Por otra parte, la infección por VHC se ha asociado con el síndrome metabólico [2, 3], que está estrechamente relacionados con estadios avanzados de fibrosis hepática en diferentes enfermedades crónicas del hígado [4], incluida la hepatitis por VHC en pacientes infectados por VIH [5] . Este síndrome metabólico se asocia con un aumento de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y perturbación en los adipocitos los cuales secretan hormonas (adipocinas), incluida la adiponectina leptina, resistina y [4]. Las adipocinas están involucradas en el daño hepático en relación con la infiltración grasa, la esteatosis, la inflamación y la fibrosis [4]. Sobre la base de estas observaciones, la atención se ha dirigido recientemente a la posible función de as adipocinas en el proceso de cicatrización de la lesión hepática.

El objetivo del estudio fue analizar la relación entre los niveles séricos de adipocina con la hepatitis C crónica (CHC) avanzada en pacientes coinfectados por VIH/VHC.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio transversal en 149 pacientes del Hospital General Universitario “Gregorio Marañón” de Madrid (España) que se sometieron a una biopsia de hígado, entre mayo 2000 y mayo de 2007. Todo el trabajo se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito de la biopsia del hígado y el Comité de Ética aprobó el estudio.

Los criterios de inclusión fueron: tener realizada una biopsia hepática, ausencia de tratamiento antiviral frente al VHC, disponibilidad de una muestra de suero recogida y congelada en el día de la biopsia del hígado, ausencia de evidencia clínica de descompensación hepática, ARN del VHC detectable mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B, linfocitos CD4 + >200 células/mm3, y TARGA estable. Los criterios de exclusión fueron: diabetes, infecciones oportunistas activas, y consumo de drogas o alcohol.

Los datos clínicos y epidemiológicos se obtuvieron de los registros médicos. El estadio y grado de la biopsia hepática se realizó según la escala METAVIR. Además, una muestra de sangre fue tomada de cada paciente y una muestra de suero se almacenó y congeló (a -70 º C) inmediatamente para ensayos posteriores.

La insulina, adiponectina, leptina y resistina fueron medidos usando kits Multiplex (LINCOplex TM; Linco Research, St. Charles, MO 63304, EE.UU.) en un analizador Luminex 100 ™ (Luminex Corporation, Austin, Texas, Estados Unidos) de acuerdo con las especificaciones del fabricante.

El método de evaluación del modelo homeostático (HOMA) se estimó para evaluar la IR a través de la fórmula: glucosa en plasma (mmol/L) x insulina en suero (mU/L) / 22,5. Aunque no hay un punto de corte claramente definido para determinar la IR, se consideró alterado cuando el HOMA-IR fue de 3,8 o superior, basándose en un trabajo previo en pacientes coinfectados por VIH/VHC [5].

Resultados

Nuestro estudio incluyó 149 pacientes, cuyas características en el momento de la biopsia hepática se muestran en la Tabla 1.

En general, la edad media de los pacientes fue de 39,4 años, 73,2% eran varones, el 34,2% había tenido antes diagnóstico de SIDA, la mediana de CD4 + fue de 486 células/mm3 y 81,2% tuvieron una carga viral del VIH <50 copias/mL. El tiempo medio de la infección por VHC fue de 21,3 años y el 65,5% estaban infectados por el VHC de genotipo 1. Cuando la biopsia fue tomada, todos los pacientes habían estado en TARGA durante una mediana de 51,4 meses.

Las distribuciones de las variables desenlace relacionadas con la CHC (Tabla 1) fueron:

a) Fibrosis del hígado: 8,1% F0, 34,2% F1, 28,2% F2, 18,1% F3, y 11,4% F4.

b) Grado de actividad necroinflamatoria: 46,3% A0, 40,1%, A1, y el 13,6% A>=2.

c) Resistencia a la insulina: el 26,8% de los pacientes tenían HOMA>=3,8.

Se realizó un análisis multivariado de regresión logística para analizar la asociación de las adipocinas con la IR (HOMA> = 3,8), la fibrosis, grado de actividad necroinflamación, y la presencia de esteatosis hepática; ajustadondo por las características epidemiológicas y clínicas (Tabla 2). Se encontró que:

– La leptina mostro una asociación positiva y significativa con la IR (HOMA> = 3,8).

– La adiponectina tuvo una asociación negativa y la resistina una asociación positiva y significativa con la fibrosis hepática significativa (F>=2) grado de actividad leve (A>=1).

– No se encontró una asociación significativa de la leptina con etapas más avanzadas de la enfermedad hepática. Este efecto que se observa en la regresión logística multivariante puede ser debido a la correlación interna de las leptina y HOMA. Cuando en nuestro modelo se ha eliminado HOMA, el log10 leptina tuvo un valor de OR de 2,55 (95%IC: 1,08; 5,99) (p = 0,033) para la fibrosis significativa (F> = 2) y de 2,30 (95%IC: 0,98; 5.41) (p = 0,055) para el grado de actividad leve (A> = 1).

Tabla 2. Resumen del análisis de regresión logística multivariante para la asociaión de las adipocinas con la resistencia a la insulina y los valores del índice METAVIR de las biopsias hepáticas de los pacientes coinfectados por VIH / VHC.

Resistencia a la insulina (HOMA> = 3,8)

Fibrosis significativa (F> = 2)

Fibrosis avanzada (F> = 3)

Grado de actividad leve (A> = 1)

Grado de actividad moderada (A> = 2)

OR (95% CI)

p-valor

OR (95% CI)

p-valor

OR (95% CI)

p-valor

OR (95% CI)

p-valor

OR (95% CI)

p-valor

Log 10 leptina (pg / mL)

4.16

(1,50; 11,54)

0.006

2.29

(0,93; 5,65)

0.071

1.45

(0,55; 3,80)

0.449

1.97

(0,74; 5,06)

0.154

1.45

(0,32; 6,56)

0.626

Log 10 adiponectina (pg / mL)

0.85

(0,53, 2 .14)

0.856

0.44

(0,21; 0,91)

0.029

0.46

(0,23; 0,95)

0.038

0.29

(0,13; 0,66)

0.003

0.86

(0,23; 3,23)

0.829

Log 10 resistina (pg / mL)

0.72

(0,37; 4,13)

0.720

4.28

(1,25; 14,64)

0.020

3.26

(0,96; 11,04)

0.057

5.35

(1,30; 19,63)

0.010

1.36

(0,16; 11,27)

0.774

Abreviaturas: HOMA, la puntuación de resistencia a la insulina, OR, odds ratio, 95%CI, intervalo de confianza del 95%, p-valor, el nivel de significación estadística. La prueba estadística utilizada para obtener el OR y los valores de “p” fue la regresión logística multivariante (Intro (Forced Entry) algoritmo) ajustada por variables clínicas y epidemiológicas relacionadas con el VIH y el VHC: el género (masculino), edad (años), diagnostico de SIDA, usuarios de drogas intravenosas, CD4 nadir, CD4 +/mm3, HIV-RNA (copias / ml), tiempo en TARGA, HOMA, ARN del VHC> = 500.000 UI/mL, índice de masa corporal ( IMC), el genotipo VHC, alto consumo de alcohol, plaquetas, fosfatasa alcalina y aspartato aminotransferasa (AST).

Por otra parte, sólo disponemos de datos de la presencia de la esteatosis hepática, sin una escala de puntaje. Analizamos esta variable y no hemos encontrado asociación de adipocinas sérica con la esteatosis hepática, tal vez por la baja calidad de esta variable (datos no mostrados).

Discusión

Otros artículos previos sobre pacientes monoinfectados por VHC han demostrado la asociación de las adipocinas séricas y el daño hepático, particularmente con la esteatosis [4]. En nuestro estudio, nosotros encontramos asociación de los niveles séricos de adipocinas con parámetros histológicos de enfermedad hepática en pacientes coinfectados por VIH/hepatitis C (VHC) con HAART estable. La infección por VIH y VHC implica un estado de inflamación que puede contribuir al síndrome metabólico y a la resistencia a la insulina [2, 3], que ha sido identificado como un factor profibrogénico en pacientes coinfectados por VIH/VHC [5]. Estos cambios inflamatorios en el tejido adiposo pueden inducir la desregulación de las adipocinas: una disminución de las adipocinas anti-inflamatorios como la adiponectina, y un incremento de las adipocinas proinflamatorias como la resistina y la leptina [4]. Por otra parte, no hemos encontrado asociación de adipocinas con esteatosis hepática (datos no mostrados).

La leptina, una hormona derivada de los adipocitos que puede funcionar como citoquinas, regula el equilibrio de energía a través de una amplia gama de funciones [6]. Insulina y glucosa estimulan la secreción de leptina en los adipocitos, y la leptina disminuye la secreción insulina de forma directa e indirecta [6]. El aumento de leptina circulante, un marcador de resistencia a la leptina, es común en la obesidad (reflejan el contenido de grasa corporal) e independientemente asociados con resistencia a la insulina y con las enfermedades cardiovasculares en humanos [6].

La relación entre los niveles de adiponectina y la hepatitis C es contradictoria. Derbala et al. Informaron que el nivel de adiponectina en pacientes con VHC de genotipo 4 aumenta con la progresión de la fibrosis hepática, independientemente de la resistencia a la insulina [7]. Liu et al. informaron de una falta de asociación entre la adiponectina sérica y el estadio de fibrosis en pacientes monoinfectados por VHC [8]. Sin embargo, se encontró que los niveles más bajos de adiponectina se asocian con el daño hepático avanzado. Varios estudios han informado que la adiponectina reduce la inflamación a través del estimulo de la secreción de citocinas anti-inflamatorias tales como IL-10, bloqueando la activación factor nuclear kB, e inhibiendo la liberación de citocinas pro-inflamatorias como IL-6 y TNF-alfa [9]. Por otra parte, la adiponectina reduce la grasa corporal y tiene propiedades insulino-sensibilizantes y anti-ateroesclerótica [9]. Así, nuestros resultados apoyan el papel clave de la adiponectina en conferir protección contra las lesiones hepáticas. Mayores niveles séricos de adiponectina podrían permitir que actuara como un modulador negativo de la inflamación sistémica y hepática, que media en la lesión hepática.

Por otra parte, los niveles más bajos de adiponectina y la co-infección VIH / VHC implican una insuficiencia hepática e inflamación sistémica, lo que podría conducir a una mayor expresión de la resistina y leptina. En varios informes se identificó una estrecha relación entre la resistina y leptina con la fibrosis hepática, lo que demuestra que la resistina y la leptina juegan un papel profibrogénico [10]. Resistina tiene acciones pro-inflamatorias en las células estrelladas hepáticas (HSCs), y hace estimula la expresión de las quimiocinas pro-inflamatorias e IL-8, y se activa el factor de transcripción NF-kB [11]. La leptina interviene en la activación de las HSCs y la fibrosis del hígado a través de efectos indirectos sobre las células de Kupffe, que son en parte mediada por TGF-beta1 [12]. Por lo tanto, la resistina y la leptina parecen desempeñar un papel en la respuesta inflamatoria asociada con la enfermedad hepática [10], y bajos niveles séricos de leptina y resistina podrían ayudar a controlar la inflamación y reducir el daño hepático.

En conclusión, las adipocinas (adiponectina, resistina y leptina) se relacionaron con la fibrosis y el grado de actividad necroinflamatoria de la biopsia hepática entre los pacientes coinfectados por VIH / VHC, pudiendo tener un papel en el desarrollo de lesiones hepáticas durante la coinfección por VIH y VHC. Se requieren más estudios para demostrar la importancia de estas moléculas en la patogénesis de la lesión hepática y su relevancia como dianas para el tratamiento.

 

REFERENCES

1. Calza L, Manfredi R, Pocaterra D, Chiodo F. Risk of premature atherosclerosis and ischemic heart disease associated with HIV infection and antiretroviral therapy. J Infect. 2008 Jul;57(1):16-32.

2. Duong M, Petit JM, Piroth L, Grappin M, Buisson M, Chavanet P, et al. Association between insulin resistance and hepatitis C virus chronic infection in HIV-hepatitis C virus-coinfected patients undergoing antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001 Jul 1;27(3):245-50.

3. Grigorescu M, Radu C, Crisan D, Grigorescu MD, Serban A, Neculoiu D, et al. Metabolic syndrome, insulin resistance and adiponectin level in patients with chronic hepatitis C. J Gastrointestin Liver Dis. 2008 Jun;17(2):147-54.

4. Marra F, Bertolani C. Adipokines in liver diseases. Hepatology. 2009 Sep;50(3):957-69.

5. Ryan P, Berenguer J, Michelaud D, Miralles P, Bellon JM, Alvarez E, et al. Insulin resistance is associated with advanced liver fibrosis and high body mass index in HIV/HCV-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Jan 1;50(1):109-10.

6. Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 7;52(15):1201-10.

7. Derbala M, Rizk N, Al-Kaabi S, Amer A, Shebl F, Al Marri A, et al. Adiponectin changes in HCV-Genotype 4: relation to liver histology and response to treatment. J Viral Hepat. 2009 Oct;16(10):689-96.

8. Liu CJ, Chen PJ, Jeng YM, Huang WL, Yang WS, Lai MY, et al. Serum adiponectin correlates with viral characteristics but not histologic features in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2005 Aug;43(2):235-42.

9. Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):772-83.

10. Bertolani C, Marra F. The role of adipokines in liver fibrosis. Pathophysiology. 2008 Aug;15(2):91-101.

11. Bertolani C, Sancho-Bru P, Failli P, Bataller R, Aleffi S, DeFranco R, et al. Resistin as an intrahepatic cytokine: overexpression during chronic injury and induction of proinflammatory actions in hepatic stellate cells. Am J Pathol. 2006 Dec;169(6):2042-53.

12. Wang J, Leclercq I, Brymora JM, Xu N, Ramezani-Moghadam M, London RM, et al. Kupffer cells mediate leptin-induced liver fibrosis. Gastroenterology. 2009 Aug;137(2):713-23.

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