El antígeno: Reconocimiento antigénico

5.1. ANTÍGENO

5.1.1. FACTORES QUE CONDICIONAN LA INMUNOGENICIDAD

5.1.1.1. FACTORES DE LA MOLÉCULA INMUNOGÉNICA

5.1.1.2. FACTORES DEL SISTEMA BIOLÓGICO

5.1.1.3. ADYUVANTES (COADYUVANTES)

5.1.2. ESTRUCTURA DE LOS ANTÍGENOS.

5.1.2.1. EPITOPOS RECONOCIDOS POR CÉLULAS B.

5.1.2.2. EPITOPOS RECONOCIDOS POR CÉLULAS T

5.1.2.3. HAPTENOS

5.1.2.4. MITÓGENOS

5.1.2.5. SUPERANTÍGENOS

5.1. ANTÍGENO

Un antígeno es aquella sustancia capaz de inducir una repuesta inmune específica. Los antígenos pueden mostrar una serie de propiedades inmunológicas:

a) Inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune específica, humoral y/o celular.

b) Antigenicidad: capacidad de combinarse con anticuerpos y/o con receptores de células T (TCR). Si una molécula es inmunogénica, también es antigénica; sin embargo, la inversa no siempre es verdad.

c) Alergenicidad: capacidad de inducir algún tipo de respuesta alérgica. Los alergenos son inmunógenos que tienden a activar ciertos tipos de respuestas humorales o celulares que dan síntomas de alergia.

d) Tolerogenicidad: capacidad de inducir una falta de respuesta específica en la rama celular o en la humoral.

5.1.1. FACTORES QUE CONDICIONAN LA INMUNOGENICIDAD

No todos los tipos de moléculas tienen la misma capacidad inmunogénica: Las más inmunogénicas son las proteínas y los hidratos de carbono poseen menor capacidad inmunogénica. Los lípidos y los ácidos nucleicos sólo son inmunogénicos cuando van unidos a proteínas o a carbohidratos. Las proteínas son los únicos inmunógenos capaces de activar la via célular del sistema inmune. En la vía humoral pueden actuar de inmunógenos todos los tipos moleculares anteriores.

5.1.1.1. FACTORES DE LA MOLÉCULA INMUNOGÉNICA

a) Carácter de no-propia: El inmunógeno ha de ser reconocida como una molécula extraña, ajena al individuo o sin parecido entre el antígeno con respecto a moléculas propias. En general, moléculas que han divergido ampliamente en los distintos linajes evolutivos actúan como buenos inmunógenos en especies heterólogas. En cambio, moléculas evolutivamente conservadas (como el colágeno, el citocromo c) no son buenas inmunógenas. Por otro lado, ciertas moléculas propias pueden actuar como autoantígenos, debido a que proceden de órganos inmunológicamente privilegiados (secuestrados respecto del sistema inmune) en las fases tempranas del desarrollo (p. ej., del esperma, tejido de la córnea).

b) Tamaño molecular: A mayor tamaño, mayor inmunogenicidad. Sustancias de unos 100.000 dalton (Da) suelen ser buenos inmunógenos, mientras que las de menos de 5.000-10.000 Da son malos inmunógenos.

c) Heterogeneidad en la composición química: A mayor heterogeneidad de composición química, mejor inmunogenicidad. Los copolímeros sintéticos repetitivos de un solo aminoácido, o los polisacáridos a base de un solo azúcar son malos inmunógenos. La complejidad química se expresa también en el hecho de que contribuye la estructura secundaria, terciaria y cuaternaria de las proteínas.

d) Degradabilidad: Sólo las moléculas degradables por el hospedador son buenas inmunógenas. Los linfocitos reconocen el Ag degradado, procesado y presentado por moléculas MHC-II de las células presentadoras de antígeno (APC). Las moléculas no degradables no son buenas inmunógenas.

En general, las moléculas grandes e insolubles son mejores inmunógenos, ya que son mejor fagocitadas y procesadas.

5.1.1.2. FACTORES DEL SISTEMA BIOLÓGICO

a) Genotipo del receptor: Las proteínas sintetizadas por el complejo MHC funcionan para presentar el Ag procesado a las células T, y juegan un papel esencial en determinar el grado de respuesta a cada antígeno. Otros genes que también influyen en el grado de respuesta inmune, como los que codifican el BCR, el TCR y los de citocinas.

b) Dosis y ruta de administración del antígeno: Cada inmunógeno tiene una determinada ruta y dosis que condiciona una respuesta inmune óptima.

– Dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a los linfocitos (falta de respuesta).

– Dosis demasiado altas pueden provocar un estado activo de tolerancia inmunológica, por el que los linfocitos entran en una situación de no respuesta.

– Dosis adecuadas son capaces de estimulación.

– Un protocolo de dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias semanas es mejor que una dosis única, porque provoca una mayor proliferación clonal de linfocitos t y B específicos.

c) Rutas de administración: Determinan a qué organo linfoide irá a parar el antígeno.

– Vía oral estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo (pero al mismo tiempo se puede inducir tolerancia sistémica).

– Vía parenteral: intravenosa (bazo), intradérmica, subcutánea (ganglio regional), intramuscular, intraperitoneal.

5.1.1.3. ADYUVANTES (COADYUVANTES)

Los adyuvantes son sustancias que cuando se mezclan con un Ag y se inyectan con él, mejoran la inmunogenicidad de ese antígeno. Algunos adyuvantes y sus mecanismos de acción:

a) Alúmina (sales insolubles de sulfato alumínico-potásico). Precipita el antígeno y después se va liberando lentamente, con lo que se suministra un estímulo persistente (el Ag dura varios días en el lugar donde se inoculó). El Ag precipitado tiene mayor tamaño, por lo que puede ser fagocitado más fácilmente, y por lo tanto es presentado más efectivamente. Además, puede inducir granulomas. El granuloma es una infiltración celular, con una masa densa y rica en macrófagos, con lo que se mejora el procesamiento y presentación del Ag. Se provoca una buena liberación de IL-1 de los macrófagos, que activan a los linfocitos TH.

b) Adyuvantes de Freund. Es una solución acuosa con el Ag, junto con un aceite mineral y un agente dispersante (p. ej., el manoleato). El adyuvante completo de Freund es como el incompleto, pero incorpora una suspensión de Mycobacterium muertos por calor. Ambas versiones liberan lentamente el Ag, con lo que se logra un estímulo persistente. Sin embargo, el completo es más potente porque suministra muramil-dipéptidos de la pared celular de las micobacterias: ello permite una buena activación de macrófagos, que liberan la citoquina IL-1, que a su vez activa a los linfocitos TH. Además, el completo induce igualmente mejor los granulomas.

c) Polirribonucleótidos sintéticos: estimulan la proliferación inespecífica de linfocitos.

d) Lipopolisacárido bacteriano (LPS): igual efecto que el anterior.

e) Liposomas: el antígeno se encierra en liposomas o se une a la bicapa lipídica de este tipo de vesículas membranosas.

5.1.2. ESTRUCTURA DE LOS ANTÍGENOS.

El número de posibles Ac frente a un Ag es elevado, debido a que los Ag son estructuras tridimensionales y presentan múltiples EPÍTOPOS (zona del Ag que es reconocido por el sistema inmunitario) que pueden ser reconocidos por los LB ó LT. Los epitopos o determinantes antigénicos son cada uno de los sitios discretos de una macromolécula que son reconocidos individualmente por un anticuerpo específico o por un TCR específico. Son las regiones inmunológicamente activas de un inmunógeno (las que se unen de hecho a un receptor de linfocitos o a un Ac libre). En este sentido, las macromoléculas son antígenos multivalentes, con muchos tipos de determinantes antigénicos distintos.

En el Ag hay regiones INMUNODOMINANTES a las que se unen la mayoría de los Ac. Estas regiones se localizan en la zona externa del Ag, como las asas peptídicas que carecen de estructuras rígidas. También se han encontrado estas características en zonas móviles, donde existe una cierta flexibilidad del epítopo, y las regiones CDR del Ac pueden alcanzar la energía óptima de unión (ACOMODACIÓN).

INMUNOPOTENCIA es la capacidad de una zona de un Ag para servir como determinante antigénico o epitope.

5.1.2.1. EPITOPOS RECONOCIDOS POR CÉLULAS B.

– El tamaño de un epitopo depende del tamaño del sitio de unión que posea la inmunoglobulina específica respectiva. Cada sitio de unión a un epitopo en una inmunoglobulina se denomina paratopo.

– Los epitopos de proteínas nativas suelen consistir en varios aminoácidos hidrófilos de la superficie de la proteína accesibles al Ac libre o al Ac de membrana (del BCR).

– Los epitopos B pueden ser secuenciales (serie de aminoácios contiguos) que suelen depender de regiones en forma de bucle, o no secuenciales (conformacionales) que suelen depender de la configuración nativa de la proteína. Si desnaturalizamos una proteína, se perderán los epitopos conformacionales pero permanecerán los secuenciales.

– Los epitopos B tienden a situarse en regiones flexibles de la molécula, capaces de “moverse” molecularmente. Parece que ello tiende a facilitar el encaje con las regiones complementarias (paratopo) del Ac.

– La mayor parte de la superficie de una proteína globular es potencialmente antigénica, y consiste en numerosos epitopos parcialmente superpuestos. Ahora bien, dada una determinada proteína, no todos los epitopos son igualmente inmunogénicos para distintos individuos de la misma especie. Para cada individuo y para cada Ag suele existir un epitopo llamado inmunodominante.

5.1.2.2. EPITOPOS RECONOCIDOS POR CÉLULAS T

– El tamaño del epitopo T queda determinado por el tamaño del surco de unión al Ag de la molécula de MHC (de 8 y 11 aminoácidos para el MHC-I a 11 y 17 aminoácidos para el MHC-II.

– Los epitopos T forman un complejo trimolecular junto con el TCR del linfocito T y el MHC de la célula presentadora o diana. El antígeno reconocido por células T tiene dos zonas de unión: una para ligarse al TCR, denominada epitopo, y otra para engarzar al MHC, denominada agretopo.

– Los epitopos T proceden del procesamiento intracelular del inmunógeno proteico original.

– Los epitopos T son péptidos antipáticos que suelen aparecer después del procesamiento del Ag, de modo que la porción hidrófoba suele actuar de agretopo, mientras que la porción hidrófila actúa de epitopo propiamente dicho.

– Debido a que existe una gran diversidad de alelos de MHC en las poblaciones de una especie, los epitopos inmunodominantes en cada individuo dependen en parte del juego de moléculas MHC de ese individuo (lo cual, depende de su dotación genética, obviamente). En una proteína sólo una minoría de zonas peptídicas tienen capacidad para unirse a las moléculas MHC de cada individuo, y de esas zonas, sólo algunos estimulan de hecho a la célula T.

Epitopos de células B Epitopos de células T
Unión con el Ag binaria: Ig – Ag ternaria: TCR – Ag- MHC(reconocimiento restringido por el haplotipo)
¿Se une a Ag soluble? No
¿Requiere MHC? No
Naturaleza química del epitopo ProteínaLípidoPolisacárido únicamente proteínas
Procesamiento Extracelular Intracelular
Propiedades del epitopo parte externa, accesiblehidrófilomovilidad (flexibilidad)secuencial o conformacional parte  interna, desnaturalizadaanfipáticopéptido lineal; unión a MHC
Secuencias accesorias Paratopo Agretopo
5.1.2.3. HAPTENOS

Se define como hapteno aquel grupo químico definido, de pequeño tamaño, que por sí mismo es incapaz de desencadenar una respuesta inmune (es decir, no es inmunógeno), pero que unido covalentemente a una molécula portadora se comporta como inmunógeno (llegando a constituir el único determinante inmunodominante del conjugado).

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5.1.2.4. MITÓGENOS

Los mitógenos son agentes capaces de inducir la proliferación de una gran cantidad de clones de linfocitos T y/o B, de modo inespecífico (por lo que también se denominan activadores policlonales).

Ejemplos de mitógenos:

– Lectinas: conllevan la aglutinación de células (entre ellas linfocitos), pero aquí nos interesan sobre todo por su capacidad de activación policlonal de células T, B, o de ambas. Como ejmplos de lectinas tenemos:

o concanavalina A (conA), que es mitógeno de células T

o fitohemaglutinina (PHA), que es mitógenos de células T

o mitógeno de fitolaca (PWM), que es mitógeno tanto de T como de B.

– Lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram negativas. Su actividad como mitógeno reside en la porción de lípido A.

5.1.2.5. SUPERANTÍGENOS

Se denominan superantígenos a aquellos Ags reconocidos por un alto porcentaje de LT alfa/beta y que no están codificados por el MHC. Los más conocidos actualmente son:

Superantígenos de origen bacterianos como, la enterotoxina estafilocócica, la toxina de la dermatitis exfoliativa, la toxina del síndrome del shock tóxico.

Proteínas codificadas por retrovirus presentes en el DNA genómico de ratones.

Los superantígenos son unos potentes activadores policlonales de células T que expresan secuencias comunes en sus receptores: llegan a activar hasta la quinta parte del total de estos linfocitos. Esta activación es independiente de la especificidad hacia una combinación particular de Ag procesado-MHC.

Unen la porción Vb del TCR y lo entrecruzan con la parte externa del MHC, fuera del surco que normalmente sirve para exponer y presentar el antígeno. De esta forma, entrecruzan de modo inespecífico las células TH con las APC, de modo que los linfocitos T se activan sin haber reconocido Ag procesado y presentado en el surco de MHC-II de las APC. El resultado es que un gran número de clones de células T segregan grandes niveles de citoquinas, lo que puede llevar a shock y a muerte.

Ejemplos de superantígenos son ciertas toxinas de Staphylococcus aureus, como la toxina del síndrome del choque tóxico (TSS-1), o la enterotoxina.

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Las características comunes a todos ellos son:

No requieren procesamiento antigénico, pero si se unen a moléculas del MHC-II por una zona distinta a la de unión a péptidos (No hay restricción de MHC en el reconocimiento de superantígenos).

La unión del superantígeno al MHC es directa y de alta avidez a ciertas secuencias de las cadenas beta del TcR (CDR1, CDR2). No interviene la cadena alfa.

Los superantígenos necesitan estar en la superficie de las CPA, que son necesarias para enviar señales coestimuladoras al LT. El sueperantígeno puede hacer de puente entre ambas células.

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