Biología de sistemas en el estudio de las enfermedades infecciosas

1. La biología de sistemas y el sistema inmune

La biología de sistemas surge como consecuencia de la denominada “era post-genómica”. Los avances científicos en la biología molecular, la ingeniería o la bioinformática hacen que la información que manejan los investigadores sea mucho más compleja.

El objetivo de la biología de sistemas radica en integrar la información procedente de diferentes disciplinas (genómica, transcriptómica, proteómica, fisiología, patología, etc.) con el fin de entender mejor los procesos biológicos que tienen lugar en los seres vivos 1.

El sistema inmune no solo juega un papel decisivo en el mantenimiento de la salud sino que también influye en la patogénesis de determinadas enfermedades. Una excesiva respuesta inmune está asociada a enfermedades autoinmunes (como esclerosis múltiple, lupus, diabetes tipo 1, artritis reumatoide), inflamación y alergia. Por otro lado, una inmunidad deficiente parece estar asociada a enfermedades como el cáncer o a un aumento de la susceptibilidad a padecer determinadas enfermedades infecciosas 2.

La utilización de la biología de sistemas para el estudio del sistema inmune permite realizar un análisis exhaustivo de los eventos inmunológicos que tienen lugar en los procesos inflamatorios, infecciosos y autoinmunes. Es por ello que existen numerosos estudios que utilizan este tipo de aproximaciones para la búsqueda de marcadores moleculares asociados a enfermedades como el cáncer, lupus, esclerosis múltiple, asma, infecciones virales, etc 34.

En el campo de la microbiología, la biología de sistemas juega un papel muy importante en el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas y en el diseño de vacunas, al analizar las rutas celulares y las interacciones patógeno-huésped que tienen lugar en determinadas enfermedades infecciosas. Además, el conocimiento de estas interacciones y de las rutas que se activan en un proceso infeccioso también es crucial para entender la patogénesis de la enfermedad 5, 6.

En este sentido, la integración de la información clínica con la información biológica procedente del virus gripal (mutaciones, replicación…) así como del paciente (producción de anticuerpos, secreción de mediadores inmunológicos, perfiles de expresión génica) pueden contribuir al conocimiento de los eventos inmunopatogénicos relacionados con la infección grave causada por este virus (Figura 1).

Figura 1: Biología de sistemas. 2

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2. Integración de datos

Uno de los principales problemas que surgen de la utilización de las tecnologías de alto rendimiento como la ultrasecuenciación, los microarrays de transcriptoma completo y los macroarrays de proteínas, es el difícil manejo de información que éstos proporcionan.

Por ello es necesario el desarrollo de algoritmos mediante los cuales la información obtenida por las diferentes técnicas experimentales es procesada y transformada en información útil que pueda servir para comprender cómo funciona el sistema inmune (Figura 2).

Figura 2: Integración de la información biomédica. 2

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Aparte del manejo de herramientas bioinformáticas específicas (análisis de perfiles de expresión génica, alineamiento y comparación de secuencias génicas…), la estadística es una herramienta matemática muy empleada en la biología de sistemas. Los modelos estadísticos son de gran utilidad para el análisis de datos y para estructurar e integrar la información procedente de las distintas técnicas experimentales y los datos clínicos de los pacientes (análisis de correlación, modelos de regresión, etc.).

3. Estudio del transcriptoma en sangre periférica

El análisis de expresión génica mediante tecnologías de alto rendimiento como los microarrays se ha convertido en una herramienta muy utilizada en la biología de sistemas. Ésta tecnología permite estudiar la expresión y activación de miles de genes simultáneamente para crear una imagen global de las funciones celulares que acontecen en una enfermedad.

La mayoría de estudios de los perfiles de expresión génica asociados a la infección gripal se han desarrollado en sistemas celulares o animales. Muchos de estos estudios utilizan los microarrays para comparar los PEG asociados a la infección por diferentes subtipos gripales 7, 8. Otros, para diferenciar entre una neumonía bacteriana y una neumonía gripal 9.

Los estudios sobre la inmunopatología de la infección gripal se han realizado, en la mayoría de los casos, en modelos de hurón 10, 11 y en macacos 12, aunque también se han utilizados modelos murinos y cultivos celulares 13 7. Los resultados obtenidos en estos estudios apuntan a que la infección viral activa la expresión de una serie de genes implicados en la ruta del IFN, procesos inflamatorios y fenómenos de apoptosis.

Sin embargo son muy pocos los estudios desarrollados en pacientes. Uno de estos trabajos fue realizado en pacientes pediátricos infectados con H3N2 donde se encontraron 200 genes sobre-expresados, muchos de los cuales relacionados con la ruta de expresión del IFN 14.

El estudio de los perfiles de expresión génica en sangre periférica ha demostrado ser una forma útil de entender los procesos patológicos que ocurren en los distintos órganos y sistemas. Esta aproximación ha permitido diagnosticar sepsis abdominales y pulmonares en modelos murinos, diferenciar la respuesta inmune asociada a neumonías producidas por bacterias Gram positivas y Gram negativas 15, distinguir las huellas transcripcionales asociadas a patógenos como la gripe, Escherichia Coli, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae 16, así como discriminar entre pacientes con SIRS y sepsis temprana 17.

En cuanto a su utilización en infecciones localizadas, se ha demostrado que lo que suceda en el sitio de infección afecta a los niveles de expresión de las células blancas y por lo tanto, los perfiles de expresión génica de las células blancas podría ser un reflejo de los fenómenos patogénicos que ocurren en el foco de agresión 2.

Cuando se produce una infección, las células blancas migran al foco de agresión donde las células dendríticas reconocen los antígenos del patógeno implicado (Figura 3).

De allí, las células presentadoras de antígeno migran a los nódulos linfoides regionales donde se produce la presentación antigénica a los linfocitos. Estos linfocitos activados salen al sistema linfático por los vasos linfáticos eferentes y posteriormente por el conducto torácico llegan a la circulación sanguínea (Figura 3).

Esta re-circulación de las células blancas -desde el sitio de infección a la circulación sanguínea- es lo que hace pensar que el estudio del transcriptoma en sangre periférica puede ser útil para conocer los eventos inmunopatogénicos que acontecen en el órgano afectado.

Figura 3: Re-circulación de las células blancas 2

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Referencias

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2. Chaussabel D, Pascual V, Banchereau J. Assessing the human immune system through blood transcriptomics. BMC Biol.8:84.

3. Sharon D, Chen R, Snyder M. Systems biology approaches to disease marker discovery. Dis Markers.28(4):209-224.

4. Andersen-Nissen E, Heit A, McElrath MJ. Profiling immunity to HIV vaccines with systems biology. Curr Opin HIV AIDS. Nov 30.

5. Yan Q. Immunoinformatics and systems biology methods for personalized medicine. Methods Mol Biol.662:203-220.

6. Sakata T, Winzeler EA. Genomics, systems biology and drug development for infectious diseases. Mol Biosyst. Dec 2007;3(12):841-848.

7. Lee SM, Chan RW, Gardy JL, et al. Systems-level comparison of host responses induced by pandemic and seasonal influenza A H1N1 viruses in primary human type I-like alveolar epithelial cells in vitro. Respir Res.11:147.

8. Yang XX, Du N, Zhou JF, et al. Gene expression profiles comparison between 2009 pandemic and seasonal H1N1 influenza viruses in A549 cells. Biomed Environ Sci. Aug;23(4):259-266.

9. Zhang H, Su YA, Hu P, et al. Signature patterns revealed by microarray analyses of mice infected with influenza virus A and Streptococcus pneumoniae. Microbes Infect. Jul 2006;8(8):2172-2185.

10. Rowe T, Leon AJ, Crevar CJ, et al. Modeling host responses in ferrets during A/California/07/2009 influenza infection. Virology. Jun 5;401(2):257-265.

11. Cameron CM, Cameron MJ, Bermejo-Martin JF, et al. Gene expression analysis of host innate immune responses during Lethal H5N1 infection in ferrets. J Virol. Nov 2008;82(22):11308-11317.

12. Baskin CR, Garcia-Sastre A, Tumpey TM, et al. Integration of clinical data, pathology, and cDNA microarrays in influenza virus-infected pigtailed macaques (Macaca nemestrina). J Virol. Oct 2004;78(19):10420-10432.

13. Pennings JL, Kimman TG, Janssen R. Identification of a common gene expression response in different lung inflammatory diseases in rodents and macaques. PLoS One. 2008;3(7):e2596.

14. Kawada J, Kimura H, Kamachi Y, et al. Analysis of gene-expression profiles by oligonucleotide microarray in children with influenza. J Gen Virol. Jun 2006;87(Pt 6):1677-1683.

15. Polpitiya AD, McDunn JE, Burykin A, Ghosh BK, Cobb JP. Using systems biology to simplify complex disease: immune cartography. Crit Care Med. Jan 2009;37(1 Suppl):S16-21.

16. Ramilo O, Allman W, Chung W, et al. Gene expression patterns in blood leukocytes discriminate patients with acute infections. Blood. Mar 1 2007;109(5):2066-2077.

17. Johnson SB, Lissauer M, Bochicchio GV, Moore R, Cross AS, Scalea TM. Gene expression profiles differentiate between sterile SIRS and early sepsis. Ann Surg. Apr 2007;245(4):611-621.

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