Tasa de la candidiasis en los niños infectados por el VIH en España en la era de la terapia antirretroviral de gran actividad (1997-2008)

Publicado en: Micheloud D, Álvaro-Meca A, Jensen J, Díaz A, Resino S (*). Trend of pneumonia incidence among children infected with HIV in the era of highly active antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis J 2012 31(6):599-601.

Publicado en la Tesis Doctoral de Julia Jensen (Evolución de los eventos clínicos asociados y no asociados a SIDA en niños infectados por el VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad. Universidad Complutense de Madrid. Febrero de 214).

INTRODUCCIÓN

En los países desarrollados, el número de niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha aumentado desde 1996. Durante los primeros años, la TARGA tenía limitaciones importantes, tales como sólo unas pocas formulaciones pediátricas aprobadas de inhibidor de la proteasa (PI), dificultades con la administración y la baja adherencia, así como problemas con formulaciones inadecuadas y la farmacocinética inadecuadas [1-3]. La introducción de nuevos fármacos y formulaciones a partir de 1999 [4, 5], extendió el uso de la TARGA a un mayor número de niños [6], y después de 2002, los nuevos regímenes TARGA aumentaron la adherencia y eficacia [7].

En la era pre TARGA las infecciones oportunistas fueron la principal causa de muerte en niños infectados por el VIH [8, 9]. Los regímenes de TARGA actuales producen gran supresión de la CV e incremento de linfocitos T-CD4+ y como resultado de esto una reducción marcada de las infecciones oportunistas, morbilidad, mortalidad y hospitalizaciones relacionadas a SIDA en los niños infectados por el VIH [8, 10-13].

La candidiasis es una infección oportunista común en niños infectados por el VIH [14]. Sin embargo, el impacto de la TARGA ha dado como resultado una disminución en la incidencia de la candidiasis en esta población [10, 13, 15]. Así, la reconstitución inmune es un factor importante de protección contra la infección por especies de candidas [16, 17]; y la recuperación de la inmunidad específica para Candida es uno de las primeras en recuperarse, lo cual se traduce en el aumento de los linfocitos T-CD4+ y la desaparición de los signos clínicos en respuesta a la TARGA [16, 17].

La candidiasis se diagnostica principalmente en niños infectados por el VIH con recuento de linfocitos T-CD4+ persistentemente bajos y la micosis candidiasica invasiva (ICM) ocurre en etapas avanzadas de la inmunosupresión [14]. La enfermedad localizada causada por Candida se caracteriza por la invasión de tejidos limitada a la piel o mucosa. Una vez que el organismo penetra en la superficie de la mucosa y se produce diseminación hematógena generalizada, se desarrolla una infección diseminada. La ICM ha demostrado ser una causa importante de morbilidad en pacientes infectados por el VIH hospitalizados [18].

El objetivo del estudio fue estimar la tasa de candidiasis y evaluar su tendencia en niños infectados por el VIH en España durante la era TARGA, y compararlos con niños VIH seronegativos

PACIENTES Y MÉTODOS

Población de estudio

Se realizó un estudio retrospectivo en los niños infectados por el VIH menores de 17 que tenían al menos una hospitalización en un hospital español entre el 1 de enero de 1997 y 31 Diciembre 2008.

Los estudios realizados son de carácter retrospectivo sobre la población pediátrica española infectada por el VIH (<17 años). El número total de admisiones hospitalarias en el período estudiado fue de 40.482.718, de los cuales 4.607.894 fueron menores de 17 años y 1307 fueron pacientes menores de 17 años con infección por el VIH. Además, a partir del CMBD (Conjunto Mínimo Básico de datos) se seleccionaron 4 niños VIH seronegativos por cada niño infectado por el VIH, macheados por género y edad, como grupo control de los niños infectados por el VIH.

Los datos se obtuvieron de los registros del sistema de información del Conjunto Mínimo Básico de Datos de hospitalización (CMBD) de los hospitales en España, proporcionada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e igualdad de España (www.msc.es). El CMBD es una base de datos clínica y administrativa con información obtenida en el informe de alta hospitalaria de los pacientes ingresados en hospitales españoles públicos y privados, con una cobertura estimada de 97,7% de los ingresos hospitalarios totales en los hospitales públicos y 25% en los hospitales privados [19]. No tenemos datos para estimar la proporción de niños infectados por el VIH que reciben atención en hospitales privados. Sin embargo, la gran mayoría de los niños infectados por el VIH son tratados por el sistema de salud pública de España y, por lo tanto, podemos asumir que todos los niños infectados por el VIH en España recibieron atención médica en los hospitales públicos españoles.

Datos y tratamiento

Los hospitales españoles registran desde principios de los años 1990, por normativa ministerial, el denominado CMBD de cada paciente atendido en cada hospital del país, especialmente los de carácter público. Dicho conjunto de datos fue aprobado para los hospitales del Sistema Nacional de Salud en Diciembre de 1987 por el Consejo Interterritorial y reúne información relativa a las características de los pacientes atendidos (edad, sexo y lugar de residencia), al episodio de hospitalización (centro, fecha y tipo de ingreso, fecha y circunstancias de alta, financiación y servicio al alta), a los diagnósticos de los pacientes y a los procedimientos realizados durante su hospitalización.

El Registro de altas de hospitalización incluye todas las altas producidas en los Hospitales públicos generales. Comprende a los hospitales de la red de utilización pública y o administrados públicamente o con concierto sustitutorio (actividad básicamente destinada a cubrir la asistencia de un área de población protegida por el sistema público). También se encuentran entre ellos los hospitales monográficos que forman complejo con hospitales generales. Los datos contenidos en el registro son los establecidos en el CMBD al alta hospitalaria.

Los diagnósticos y los procedimientos recogidos se codifican siguiendo la Clasificación Internacional de Enfermedades, en su modificación clínica 9ª Revisión (CIE-9-MC). La Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión, Modificación Clínica es una clasificación que asigna códigos a diagnósticos y procedimientos asistenciales. Basados en la 9ª Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, los códigos de la CIE-9-MC (disponible en http://www.icd9data.com/2007/Volume1/140-239/default.htm) constituyen los inputs de información básicos para poder agrupar distintos contactos asistenciales o pacientes en diversos sistemas de clasificación de pacientes, como por ejemplo los GRD. Esta base de datos ha sido utilizada anteriormente en otros estudios publicados en revistas médicas internacionales [20, 21].

Todos los pacientes con los códigos CIE-9-MC: 042 y V08, que corresponde a la infección por el VIH, en cualquier diagnóstico (ya sea primaria o secundaria), fueron seleccionados como grupo de estudio.

El episodio índice se define como el primer registro de un paciente en el conjunto de altas hospitalarias. Cada paciente fue identificado por un número de historia clínica único en cada hospital cada año. Los datos en el CMBD son anónimos y por lo tanto, es imposible determinar si el mismo paciente fue hospitalizado en más de una ocasión en diferentes años de calendario. Además, en el CMBD es imposible identificar la admisión de una misma persona en diferentes hospitales. Los reingresos que se produjeron en el mismo hospital fueron excluidos de este estudio. Solo se tuvo en cuenta el primer evento.

Variable exposición

En este estudio, se dividió el período de estudio desde 1997 hasta 2008 en tres subperíodos de calendario de acuerdo con el uso generalizado de TARGA en los niños (a principios del período TARGA: 1997-1999, a mitad de periodo TARGA: 2000-2002, y en el periodo que denominamos de TARGA tardío: 2003-2008):

1. Periodo de TARGA temprano (1997-1999), cuando los primeros inhibidores de la proteasa fueron introducidos (por ejemplo, indinavir, saquinavir, ritonavir, etc), con un porcentaje inferior al 50% de los niños en tratamiento con TARGA.

2. Periodo de TARGA medio (2000 -2002), cuando se inició una simplificación de la TARGA y se introdujeron los regímenes con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ej: liponavir/ritonavir, efavirenz, etc), con un porcentaje de más del 75% de los niños infectados por el VIH en tratamiento con la TARGA [22].

3. Periodo de TARGA tardío (2003-2008), cuando se iniciaron los nuevos regímenes de TARGA basados en coformulación de antirretrovirales (es decir, Atripla®, Truvada®, Kivexa®, etc), con aumento de la adhesión y la eficacia de la TARGA [22].

Variables desenlace

Se analizaron dos tipos de variables de resultado principales o episodios de índice de acuerdo a los códigos CIE-9-MC:

a) Candidiasis no invasiva (non-ICM): La candidiasis de la boca (112,0), candidiasis de vulva y vagina (112,1), candidiasis de otros sitios urogenitales (112,2), candidiasis de la piel y de las uñas (112,3), Candida en otitis externas (112.82), esofagitis por Candida (112.84)

b) Candidiasis invasiva (ICM): Candidiasis de pulmón (112,4), candidiasis diseminada (112,5), endocarditis por Candida (112.81), meningitis por Candida (112.83), enteritis por Candida (112.85), candidiasis, de otros sitios especificados (112.89), Candidiasis de sitio no especificado (112.9), la infección neonatal por Candida (771.7).

Estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España

La estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España se hizo a partir de dos registros oficiales (Tabla 1):

a) El número de niños infectados por el VIH en la Comunidad de Madrid suministrado por la Cohorte de Madrid de niños con infección por el VIH (Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la Comunidad de Madrid).

b) El número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España suministrada por el Registro Nacional de Casos de SIDA (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III).

Tabla 1. Estimación del número de casos de niños infectados con VIH por año en España.

Año

AIDS-M *

Non-AIDS-M *

Non-AIDS-M/AIDS-M ratio

AIDS-S

Non-AIDS-S

Infección pediátrica por VIH §

1997

101

163

1.61

423

683

1106

1998

100

169

1.69

417

705

1122

1999

100

178

1.78

421

749

1170

2000

109

184

1.69

424

716

1140

2001

102

196

1.92

425

817

1242

2002

109

203

1.86

414

771

1185

2003

103

209

2.03

399

810

1209

2004

109

214

1.96

379

744

1123

2005

106

216

2.04

349

711

1060

2006

107

217

2.03

327

663

990

2007

108

221

2.05

299

612

911

2008

107

220

2.06

266

547

813

SIDA, síndrome de inmunodeficiencia humana; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. (*): Número de niños infectados por el VIH con y sin diagnóstico de SIDA en la cohorte de Madrid (datos de la Cohorte de Madrid de niños infectados por el VIH- Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la comunidad de Madrid). (): Número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España (datos del registro nacional español de SIDA, centro nacional de epidemiología ISCIII). (): Estimación del número de niños infectados por el VIH en España sin diagnóstico de SIDA (AIDS-S x Non-AIDS-M/AIDS-M ratio). (§): Estimación del número de niños infectados por el VIH en España (AIDS-S + Non-AIDS-S ).

Análisis estadístico

Los diagnósticos fueron asignados a un grupo de acuerdo al momento en que el diagnóstico inicial se hizo. Posteriormente se calculó el número de eventos por cada 1000 niños/año durante el tiempo de observación en cada período.

Se utilizó el número de diagnósticos de un evento concreto en los niños infectados por el VIH en cada periodo (todo el seguimiento o período de calendario) como numerador. El denominador fue diferente de acuerdo con el tipo de tasa calculada.

Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños con ingreso hospitalario/año en un período de seguimiento, se utilizó el número estimado de niños infectados por el VIH con un alta hospitalaria en España.

Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños infectados con VIH/año, se utilizó el número estimado de todos los niños infectados por el VIH en España, dentro de cada año y en cada periodo de calendario, como se describió en el apartado anterior.

Las tasas de diagnóstico fueron calculadas y comparadas por regresión de Poisson ajustando por edad y sexo. El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico R (versión 2.9.1), el cual es un programa de lenguaje informático libre de programación y entorno de software para estadística informáticas y gráficas (GNU General Public License, disponible en: http://www.r-project.org/). Todas las pruebas fueron de 2 colas con p menor 0.05 considerado como significativo.

 

RESULTADOS

Características de la población de estudio

Se analizaron dos poblaciones de niños con al menos un episodio de hospitalización entre 1997 y 2008 (Figura 1):

a) 1307 niños infectados por el VIH. De todos ellos, 141 niños tuvieron 149 diagnósticos candidiasis, entre ellos 120 niños con 128 diagnósticos non-ICM y 21 niños con diagnóstico de ICM.

b) 5.228 niños VIH negativo: Dentro del grupo de control, 26 niños tenían diagnóstico de candidiasis, 16 niños con diagnósticos non-ICM y 10 niños con diagnóstico de ICM.

Figura 1. Diagrama de flujo para la selección de los niños infectados por el VIH (casos) y los niños VIH-negativos (controles) de menos de 17 años de edad y los diagnósticos de candidiasis entre 1997 y 2008.

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La Tabla 2 muestra las características epidemiológicas y clínicas de los niños incluidos en este estudio con diagnóstico de candidiasis entre los casos (niños infectados por el VIH) y los controles (niños VIH seronegativos). Cuando analizamos dentro de casos y controles, los niños no infectados por VIH con diagnósticos ICM eran de mayor edad (p=0,008), mientras que los niños infectados por el VIH con diagnósticos ICM tuvieron hospitalización más prolongada (p=0,049) que los niños con diagnósticos non-ICM. A continuación, se realizó el análisis de los grupos de diagnóstico (Todas las candidiasis, non-ICM, e ICM). En general, el porcentaje de varones fue similar entre los grupos, pero los niños infectados por el VIH eran de mayor edad (p=0,016) y tuvieron más tiempo de estancia hospitalaria (p=0,006) que los niños no infectados por VIH. Estas tendencias se mantuvieron dentro del grupo non-ICM. Sin embargo, los niños infectados por el VIH con diagnóstico ICM tuvieron valores más altos de porcentaje de varones (p=0,041) y la duración de la estancia (p <0,001), pero tenían los valores más bajos de la edad (p <0,001).

Table 2. Epidemiological and clinical characteristics of HIV-infected and HIV-uninfected children with candidiasis diagnoses from 1997 to 2008.

 

HIV-uninfected children

HIV-infected children

 

 

All candidiasis

Non-ICM

ICM

(a)p-value

All candidiasis

Non-ICM

ICM

(a)p-value

(b)p-value

(c)p-value

(d)p-value

N

26

16

10

 

141

120

21

 

 

 

 

Males #

10 (38.5)

8 (50.0)

2 (20.0)

0.264

70 (49.6)

56 (46.7)

14 (66.7)

0.145

0.403

1

0.041

Age (years) *

0.5 (0; 8.7)

0 (0; 3.2)

9 (1.5; 11.0)

0.008

7 (1; 11)

7 (1; 11)

4 (2; 11)

0.921

0.016

<0.001

<0.001

Length of stay (days) *

6.5 (3.2; 10.5)

5.5 (3.0; 7.5)

8.5 (7.0; 22.0)

0.125

13 (7; 22)

12 (7; 22)

18 (9; 42)

0.049

0.006

<0.001

<0.001

Values expressed as: (#)Absolute number (percentage); (*)Median (percentile 25; percentile 75). Abbreviations: ICM, invasive candidiasis mycosis; HIV, Human immunodeficiency virus. Significance level (p-values): (a), Non-ICM vs. ICM within a group; (b), all candidiasis between groups, (c); Non-ICM between groups, (d), ICM between groups. Statistically significant differences are shown in bold.

Tasa de candidiasis entre los niños con los ingresos hospitalarios

Los niños infectados por VIH tenían una mayor tasa global de candidiasis (eventos por cada 1.000 niños con ingreso en el hospital/año) que los niños no infectados por el VIH (107,0 frente a 4,9, p <0,001) (Tabla 2). Por tipo de candidiasis, los niños infectados por el VIH tenían mayores tasas de diagnósticos de non-ICM y de ICM que los niños no infectados por VIH (91,8 frente a 3,1 (p<0,001) y 16,1 frente a 1,9 (p<0,001), respectivamente) (Tabla 3). Niños infectados por el VIH también tenían tasas más altas de non-ICM que de ICM (p<0,001) (Tabla 3). El diagnóstico más frecuente en ambos grupos de niños (los niños no infectados por el VIH y con infección por el VIH) fue la candidiasis de la boca.

Table 3. Summary of the number and rates of children with candidiasis per 1,000 children with hospital admission/year (bold font) and specific candidiasis diagnoses per 1,000 children with hospital admission/year (non-bold font) in HIV-infected children and HIV-uninfected children in Spain from 1997 to 2008.

 

 

HIV-uninfected children

HIV-infected children

Description

ICD-9 codex

No.

Rate (95%CI)

No.

Rate (95%CI)

All candidiasis

112.XX

26

5.0 (3.1; 6.9)

141

107.0 (90.1; 125.7) (*)

Non-invasive Candida mycosis (Non-ICM)

 

16

3.1 (1.6; 4.6)

120

91.8 (75.4; 108.3) (*, †)

Candidiasis of mouth

112.0

13

2.5 (1.1; 3.8)

104

79.6 (64.6; 94.7) (*)

Candidiasis of vulva and vagina

112.1

0

2

1.5 (0; 3.6)

Candidiasis of other urogenital sites

112.2

0

4

3.1 (0.1; 6.1)

Candidiasis of skin and nails

112.3

3

0.6 (0;  1.2)

5

3.8 (0.5; 7.2) (*)

Candidal otitis external

112.82

0

1

0.7 (0; 2.3)

Candidal esophagitis

112.84

0

12

9.2 (4.0; 14.4)

Invasive Candida mycosis (ICM)

 

10

1.9 (0.7,  3.1)

21

16.1 (9.2; 23.0) (*)

Disseminated candidiasis

112.5

1

0.2 (0; 0.6)

3

2.3 (0; 4.9) (*)

Candidal enteritis

112.85

0

5

3.8 (0.5; 7.2)

Other candidiasis of other specified sites

112.89

6

1.1 (0.2; 2.1)

7

5.3 (1.4; 9.3) (*)

Candidiasis of unspecified site

112.9

1

0.2 (0; 0. 6)

4

3.1 (0.1; 6.1) (*)

Neonatal candida infection

771.7

2

0.4 (0; 0.9)

2

1.5 (0; 3.6)

Abbreviations: ICM, invasive candidiasis mycosis; HIV, Human immunodeficiency virus; ICD-9, data are coded according to the International Classification of Diseases (9th revision, Clinical Modification [ICD-9-MC]); Rate, events per 1,000 children with hospital admission/year; 95%CI, 95% of confidence interval. (†): Significant differences between groups of study within a candidiasis diagnosis category (p<0.001). (*): Significant differences between Non-ICM and ICM categories within a study group (p<0.001).

Cuando dividimos el período de seguimiento en tres períodos separados de calendario, nos encontramos con que los niños infectados por el VIH tenían valores mucho más altos que los niños no infectados por el VIH para las tasas generales de candidiasis durante cada uno de los tres períodos (150,0 frente a 6,1 (p<0,001), 90,3 frente a 3,1 (p<0,001), y 79,3 frente a 10,7 (p<0,001), respectivamente), así como en las tasas de non-ICM (118,5 frente a 3,8 (p<0,001), 85,3 frente a 2,3 (p<0,001), y el 80,6 frente a 6,0 (p <0,001), respectivamente) (Tabla 4). Niños infectados por el VIH tenían mayores valores de las tasas de ICM que los niños no infectados por el VIH, sin embargo, durante el último período del calendario no se encontró diferencia significativa (32,4 frente a 1,2 (p<0,001), en comparación con 11,6 0,4 (p<0,001), y (4,6 frente a 2,3 (p=0,387), respectivamente) (Tabla 4). De particular importancia es que las tasas de candidiasis general, non-ICM, e ICM disminuyeron de 1997-1999 a 2003-2008, sin embargo las diferencias sólo fueron significativas para los niños VIH+ con diagnósticos ICM (p=0,032).

Table 4. Summary of the number and rates of children with candidiasis per 1,000 children with hospital admission/year in HIV-infected children and HIV-uninfected children by calendar periods.

 

1997-1999

2000-2002

2003-2008

Description

No.

Rate (95%CI)

No.

Rate (95%CI)

No.

Rate (95%CI)

All candidiasis

 

 

 

 

 

 

HIV-uninfected children

8

6.1 (1.9; 10.3)

4

3.1 (0.1; 6.1)

14

10.7 (5.1; 16.3)

HIV-infected children

64

150.0 (106.4; 175.5)

41

90.3 (62.7; 117.9)

36

79.3 (53.4; 105.2)

p-value

 

<0.001

 

<0.001

 

<0.001

Non-invasive Candida mycosis (Non-ICM)

 

 

 

 

 

 

HIV-uninfected children

5

3.8 (0.5; 7.1)

3

2.3 (0; 4.8)

8

6.0 (1.8; 10.2)

HIV-infected children

50

118.5 (85.6; 151.3)

36

85.3 (57.4; 113.2)

34

80.6 (53.5; 107.6)

p-value

 

<0.001

 

<0.001

 

<0.001

Invasive Candida mycosis (ICM)

 

 

 

 

 

 

HIV-uninfected children

3

1.2 (0; 2.5)

1

0.4 (0; 1.1)

6

2.3 (0.5; 4.2)

HIV-infected children

14

32.4 (15.4; 49.4)

5

11.6 (1.4; 21.7)

2

4.6 (0; 11.1)

p-value

 

<0.001

 

<0.001

 

0.387

Abbreviations: ICM, invasive candidiasis mycosis; HIV, Human immunodeficiency virus; Rate, events per 1,000 children with hospital admission/yea; 95%CI, 95% of confidence interval. Statistically significant differences are shown in bold.

Tipos de candidiasis entre todos los niños que viven con el VIH / SIDA

Durante el período de seguimiento, tomado en su conjunto, la tasa global de la candidiasis en todos los niños infectados por el VIH en España (eventos por cada 1.000 niños infectados por el VIH / año) fue de 11,3 (95%: 9.5 ; 13,1), la tasa de non-ICM fue de 9,7 (95%CI: 8,1; 11,4) y la tasa de ICM fue de 1,6 (95%IC: 0,9; 2,3).

Cuando dividimos el período de seguimiento en los tres períodos de calendario, la tasa global de candidiasis disminuyó de 1997-1999 a 2000-2002 (18,8 a 11,5, p<0,001) y de 2000-2002 a 2003- 2008 (11.05 a 06.01; p=0,060) (Figura 2). Dentro de cada categoría de candidiasis, las tasas de non-ICM e ICM tuvieron disminuciones significativas de 1997-1999 a 2003-2008 (14,7 a 5,6 (p<0,001) y de 4,1 a 0,3 (p<0,001), respectivamente) (Figura 2). Por último, cuando comparamos las dos categorías de diagnósticos de la candidiasis, las tasas de non-ICM eran más altas que las tasas de ICM en el conjunto de seguimiento y dentro de cada período de calendario (Figura 2, p<0,001).

Figure 2. Summary of the epidemiologic trend of candidiasis (events per 1,000 HIV-infected children/year) among HIV-infected children in Spain by calendar periods.

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DISCUSSION

Con excepción de la candidiasis oral, hay una escasez de literatura respecto a la tasa de candidiasis tanto invasiva como no invasiva en niños infectados por el VIH. Este estudio aporta un análisis retrospectivo valioso al evaluar el seguimiento de un importante número de niños infectados por el VIH en España. Así, los niños infectados por el VIH tuvieron mayor riesgo de desarrollar candidiasis invasiva (ICM) y no invasiva (non-ICM) en comparación con la población general, pero estas tasas, como ocurre con todas las infecciones oportunistas, disminuyeron con el uso generalizado de la TARGA. Además, los diagnósticos de non-ICM fueron más frecuentes que los de ICM tanto en los niños de la población general, como en los niños con infección por el VIH.

La pobre la inmunidad mediada por células en los niños infectados por el VIH a menudo resulta en infecciones oportunistas, especialmente en los estadios avanzados de la infección por el VIH [10]. Las candidiasis es la causa más común de infección por hongos en los niños infectados por el VIH [14]. Sin embargo, el uso de la TARGA ha dado como resultado una disminución en la incidencia de candidiasis en esta población [10, 13, 15]. La recuperación de la inmunidad celular con TARGA puede parcialmente revertir la susceptibilidad a las infecciones oportunistas cuando se alcanzan niveles indetectables de CV-VIH y valores de CD4+ por encima de 500 células/mm3 durante un largo período de tiempo [9, 10]. Una alta incidencia de la candidiasis podría ser debido a la falta de reconstitución inmune completa y linfopenia persistente de CD4+ debido al fracaso de la terapia [23]. La capacidad de recuperación de CD4+ durante la TARGA a largo plazo en los niños infectados por el VIH con niveles de CD4+ por debajo de 5% es menor que en los niños con niveles de CD4+ entre 5-15 %, y la restauración del porcentaje de CD4+ a un nivel normal no se logra necesariamente siempre [23]. Por tanto, la vigilancia continua de las infecciones por Candida puede ser importante con el fin de evaluar el efecto a largo plazo de la terapia TARGA en la aparición de infecciones oportunistas en los niños.

En nuestro estudio, los niños infectados por el VIH tuvieron mayores tasas de candidiasis (ICM y non-ICM) que la población general (aproximadamente 23 veces superior). Sin embargo, la tasa de candidiasis entre los niños VIH+ se redujo alrededor de 3 veces con el uso generalizado de la TARGA.

La mayoría de los diagnósticos de candidiasis fueron non-ICM y la tasa de non-ICM fue mayor en los niños infectados por el VIH que en los niños VIH negativos. Sin embargo, estos datos deben ser tomados con precaución porque se refieren a los diagnósticos primarios y secundarios en niños hospitalizados. Teniendo en cuenta el origen de la base de datos (sólo ingresos hospitalarios) y dado que es muy raro que un niño VIH negativo sea hospitalizado por una non-ICM, (como una candidiasis oral), la tasa de non-ICM en los niños VIH negativos puede estar subestimada. Un dato adicional aunque sin significación estadística es la disminución de la tasa de non-ICM general en niños con ingreso hospitalario durante todo el seguimiento. Pero cuando se analiza solo la población de niños infectados por el VIH hospitalizados la tasa de non-ICM ha disminuido significativamente en unas 3 veces en el último período calendario (2003-2008), alcanzando valores similares a los de otras poblaciones infantiles infectadas por VIH [10, 15, 24]. Esto puede ser debido al uso extensivo de la TARGA y a la reconstitución inmune, que son los principales factores de protección de infecciones oportunistas como la candidiasis [16, 17]. La inmunidad específica frente a Candida, durante la TARGA, es una de las primeras en recuperarse, y consiste en el aumento de linfocitos T-CD4+ y la desaparición de los signos clínicos de infección [16, 17]. Por lo tanto, la vigilancia continua de las infecciones por Candida puede ser importante con el fin de evaluar el efecto a largo plazo de la TARGA sobre la aparición de infecciones oportunistas en niños infectados por el VIH.

Los avances en el tratamiento de la infección por el VIH, el diagnóstico temprano de la infección en los recién nacidos expuestos y la monitorización de los parámetros virológicos e inmunológicos también pueden haber contribuido a reducir la tasa de candidiasis y otras infecciones oportunistas. En particular el inicio más temprano del tratamiento, según las directrices del grupo PENTA [25], evitaría que se produjeran infecciones oportunistas.

La mayoría de las ICM en los niños que se producen en el ámbito hospitalario son diagnosticadas en personas gravemente inmunocomprometidas, tales como los pacientes con cáncer, trasplantados, con SIDA, y los pacientes críticos ingresados en cuidados intensivos [26]. Las ICM son una causa de micosis nosocomial asociada con alta mortalidad [18]. En este estudio, los niños infectados por el VIH con ICM tuvieron estancias hospitalarias más largas que los niños con non-ICM, lo que podría indicar la mayor gravedad del evento y el mayor grado de inmunosupresión de estos niños. Además, nuestros datos muestran que los niños infectados por el VIH tuvieron mayor riesgo de desarrollar ICM, aunque la tasa de ICM disminuyó durante el seguimiento. Por lo tanto, la tasa de ICM en el último periodo de calendario (2003-2008) no fue mayor en los niños infectados por el VIH que en la población general de acuerdo con nuestro estudio y otros estudios publicado [18, 27].

Este estudio tiene varias limitaciones que condicionan la interpretación de los datos mostrados en esta tesis:

1.- Diseño del estudio: Los datos de esta tesis han sido obtenidos de un estudio retrospectivo, que proporciona información valiosa sobre las tendencias de eventos relacionados y no relacionados con SIDA en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, no tenemos acceso a los datos clínicos del paciente (régimen de tratamiento antirretroviral, duración de la TARGA, recuento de linfocitos T-CD4+, CV, categoría diagnostica de la OMS, etc.) que podrían contribuir a interpretar los resultados.

2.- Fuente de los datos: El CMBD es una extensa base de datos clínicos que son anónimos y no se puede identificar si el mismo paciente es hospitalizado más de una vez en años diferentes y en distinto hospital. Sin embargo, si hemos sido capaces de identificar todos los ingresos hospitalarios para el mismo paciente en el mismo año a través del código de identificación de cada paciente, el cual no varía dentro del mismo año. Esto podría haber causado una ligera sobreestimación de nuestros resultados. Nosotros, sin embargo, consideramos que el uso de esta base de datos se justifica debido a que el CMBD es útil para determinar la magnitud y la tendencia de eventos relacionados y no relacionados con SIDA durante el período estudiado.

3.- Población VIH de referencia para calcular las tasas: No hay datos exactos del número total de niños infectados por el VIH porque no hay datos fiables de infección por el VIH en España. Sin embargo, se utilizó una estimación bastante aproximada del número de niños infectados por el VIH en España a través de un cálculo a partir de 2 bases de datos fiables (El Registro Nacional Español de SIDA y el Registro de la Cohorte de Niños infectados por el VIH de la Comunidad de Madrid).

En conclusión, aunque la tasa de candidiasis sigue siendo mayor que en la población general (de 1997 a 2008), los diagnósticos de candidiasis disminuyeron en los niños infectados por el VIH en toda la era TARGA y han dejado de ser un problema importante de salud en los niños con infección por el VIH.

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