Ciclo viral y agentes antivirales

Los progresos en el conocimiento de la patogénesis de la enfermedad por el VIH combinado con el desarrollo de agentes antirretrovirales potentes, ha incrementado el número de opciones de tratamientos antirretrovirales. Por otra parte, el conocimiento de la capacidad del virus de producir viriones nuevos continuamente en el tejido linfoide a lo largo del curso de infección por el VIH, incluso durante la fase clínicamente latente [1], y la alta tasa de replicación viral [2, 3] ha favorecido la utilización de regímenes de terapias antirretrovirales combinadas en las fases iniciales de la infección. Al instaurar la terapia antirretroviral el objetivo es suprimir completamente la carga viral para evitar la aparición de cepas mutantes resistentes. [4]. Se han mostrado caídas de la carga viral en sangre periférica y en tejido linfoide procedentes de individuos que fueron tratados con terapias combinadas que incluían inhibidores de la proteasa (IP) [5, 6].

Existen seis grandes grupos de antirretrovirales que comprenden 29 productos comerciales aprobados por la FDA de Estados Unidos de América para el tratamiento de la infección por VIH. (Tabla 1).

Tabla 1.         Tipos de terapias antirretrovirales según su modo de acción aprobados por la FDA de Estados Unidos de América para el tratamiento de la infección por VIH.

Inhibidores de RT

Inhibidores de proteasa

Inhibidores de fusión

Inhibidores de integrasa

Co-formulaciones

INRT

INNRT

INtRT

IP

IF

II

 

Zidovudina (Retrovir, ZDV, AZT)

Nevirapina (Viramune, NVP),

Tenofovir (TNF). Viread.

Saquinavir (Invirase, SQV)

Enfuvirtida (Fuzeon o T-20)

Raltegravir (Isentress, RGV)

AZT/3TC

Didanosina (ddI, Videx, Videx EC)

Delavirdina (Rescriptor, DLV),

Adefovir (PMPA). Preveon Hepsera.

Indinavir (Crixivan, IDV)

Maraviroc (Selzentry o Celsentri, MVC)

LPV/RTV

Estavudina (Zerit, d4T)

Efavirenz (Sustiva o Stocrin, EFV)

Ritonavir (Norvir, RTV)

AZT/3TC/Efavirenz

Lamivudina (Epivir, 3TC)

Etravirina (Intelence, ETV).

Nelfinavir (Viracept, NFV)

3TC/ABC

Abacavir (Ziagen, ABC)

Amprenavir (Agenerase, APV)

TDF/FTC

Tenofovir (Viread, TDF)

Lopinavir/ritonavir (Kaletra, LPV/RTV)

TDF/FTC/EFV

Zalcitavina (ddC). Hivid

Atazanavir (Reyataz, ATZ)

3TC/ABC/EFV

Emtricitabina (FTC). Emtriva

Fosamprenavir (Lexiva o Telzir, FPV)

Entecabir (INN). Baraclude.

Tipranavir (Aptivus, TPV)

Apricitabina (ATC). aprob 2011)

Darunavir (Prezista, DRV)

a) Los tres primeros grupos son inhibidores de la retrotranscriptasa viral (RT). Fueron los primeros fármacos que se desarrollaron para el tratamiento de la infección por el VIH. La mayoría de los inhibidores de la RT (INRT) son análogos de nucleósidos que actúan como terminadores de cadena durante la síntesis del ADN viral en virtud de su estructura (falta 3’-OH necesario para alargamiento de la cadena de ADN). Un segundo grupo son los  inhibidores de la RT no análogos de nucleósidos que actúan de manera similar y también se utilizan en la clínica. Las desventajas de los inhibidores de la RT son los efectos secundarios, como múltiples trastornos neurológicos y hematológicos, la rapidez con la que aparecen variantes virales resistentes (cuasiespecies), la aparición de resistencias cruzadas y la falta de efecto en las células ya infectadas por el VIH que no necesitan el paso de la RT para completar el ciclo biológico del virus [7-9] (Figura 1) Existe un tercer tipo de inhibidores de RT, los Inhibidores análogos de nucleótidos de la retrotranscriptasa (INtRT) El modo de acción del INRT e INtRT es esencialmente el mismo, son análogos de los deoxinucleótidos necesarios para sintetizar el ADN viral y que compiten con los deoxinucleótidos naturales para su inclusión en la cadena de ADN viral en crecimiento.

Figura 1.        Sitios de acción de los distintos antirretrovirales.

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b) El cuarto grupo son los inhibidores de la proteasa viral o IPs. Su mecanismo de acción está basado en el bloqueo de la acción de la enzima proteasa del VIH (Figura 1) que esta formada por 2 monómeros estructuralmente idénticos que se ensamblan para formar la región catalítica inhibida por estos fármacos [10]. Se unen a la poliproteína precursora de Gag entre las posiciones de las proteínas p24 y p17, componentes del virión y necesarias para la capacidad de infección del virus [11]. Los inhibidores de la proteasa se han convertido rápidamente en drogas de elección para el tratamiento de la infección por el VIH en combinación con inhibidores de RT [12, 13], ya que la combinación de agentes que pueden inhibir la infección de novo de las células (inhibidores de la RT) con agentes que producen viriones defectivos no infectivos en células ya infectadas por el VIH (inhibidores de la proteasa) producen una actividad antiviral potente.

Los inhibidores de la proteasa (IP) fueron introducidos en 1996, lo que supuso un punto de inflexión en la historia natural de la enfermedad [14]. La llamativa reducción en la mobi-mortalidad asociada a la infección VIH desde esa fecha está en relación con la utilización generalizada de combinaciones de, al menos, 3 fármacos con acción sinérgica frente al VIH en pautas conocidas como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).

c) Una quinta familia de antirretrovirales disponible hoy en día son los inhibidores de la fusión viral que impiden la entrada del virus en la célula (Figura 1). Dos medicamentos de este tipo han sido ya aprobados por la FDA: Enfuvirtida (Fuzeon o T-20) y Maraviroc (Selzentry o Celsentri, MVC). El mecanismo del primero de ellos se basa en que su secuencia es similar a la del dominio HR2 de la gp41, e interacciona en su lugar con el dominio HR1, impidiendo así el acercamiento de las membranas celular y viral previo a la fusión [15]. El MVC bloquea la entrada del virus en la célula a través del bloqueo de los correceptores CCR5 o CXCR4 [16].

d) El tipo más nuevo de TAR es el inhibidor de la integrasa viral (Figura 1). que previene la integración del ADN viral (provirus) en el ADN de la célula hospedadora. El primer ART de este tipo es Raltegravir (Isentress, RGV, RAL).

La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), es decir, la combinación de al menos tres fármacos antirretrovirales (ARV) con actividad contra el VIH, es uno de los avances médicos más importantes en los últimos 12 años. Los diferentes abordajes terapéuticos existentes se basan en los parámetros clínicos y de laboratorio, sin embargo, aún no existen criterios ideales para el inicio de la TAR. El mejor momento para iniciar la TAR es cuando el sistema inmune aún no ha sufrido un daño irreversible y tampoco han aparecido cepas virales agresivas.

Actualmente no es posible erradicar el VIH-1 con los tratamientos antirretrovirales actuales. Esto se debe fundamentalmente al establecimiento temprano, durante la infección aguda por el VIH-1, de un reservorio de linfocitos CD4+ latentes infectados que poseen una vida y persisten aún con supresión prolongada de la viremia plasmática. De manera que los objetivos que deben perseguirse al iniciar la TARGA son los siguientes:

1. Virológicas: supresión de la carga viral con niveles indetectables en sangre (< 50 copias/mL).

2. Inmunológicas: restaurar y/o preservar la función inmune de linfocitos CD4+.

3. Clínicas: mejorar la calidad de vida, disminuir las infecciones oportunistas y lograr la reincorporación del sujeto al entorno laboral, social y familiar.

4. Epidemiológicas: reducir la mortalidad y morbilidad relacionada al VIH.

5. Económicas: Reducir el costo de atención de las infecciones oportunistas, los gastos de hospitalización y el cuidado de los pacientes.

Como se ha comentado anteriormente, la TARGA consiste en combinaciones de 3 fármacos de, al menos, 2 familias diferentes. Las combinaciones más recomendadas son [17]:

a) 2 INRT Y 1 INNRT (primera opción),

b) 2 INRT Y 1 IP reforzado (segunda opción).

Se inicia tomando en cuenta el estadio clínico del paciente, el número de células CD4+ y los valores de CV plasmática.

 

REFERENCIAS

1. Pantaleo G, Graziosi C, Demarest JF, et al. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Nature 1993; 362:355-8.

2. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995; 373:123-6.

3. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996; 271:1592-4.

4. Coffin JM. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science 1995; 267:538-9.

5. Perelson AS, Essunger P, Cao Y, et al. Decay characteristics of HIV-1-infected compartments during combination therapy. Nature 1997; 387:188-91.

6. Gulick R, Mellors J, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997; 337:734-739.

7. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. AIDS Clinical Trials Group Study 175 Study Team. N Engl J Med 1996; 335:1081-1090.

8. Collier AC, Coombs RW, Fischl MA, et al. Combination therapy with zidovudine and didanosine compared with zidovudine alone in HIV-1 infection. Ann Intern Med 1993; 119:786-93.

9. Graham NMH, Hoover DR, Park LP, et al. Survival in HIV-infected patients who have received zidovudine: comparison of combination therapy with sequential monotherapy and continued zidovudine monotherapy. Ann Intern Med 1996; 124:1031-1038.

10. Ford J, Khoo SH, Back DJ. The intracellular pharmacology of antiretroviral protease inhibitors. J Antimicrob Chemother 2004; 54:982-90.

11. Kohl NE, Emini EA, Schleif WA, et al. Active human immunodeficiency virus protease is required for viral infectivity. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:4686-4690.

12. Markowitz M, Saag M, Powderly WG, et al. A preliminary study of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease, to treat HIV-1 infection. N Engl J Med 1995; 333:1534-9.

13. Deeks SG, Smith M, Holodniy M, Kahn JO. HIV-1 protease inhibitors. A review for clinicians. JAMA 1997; 277:145-153.

14. Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, et al. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003; 362:22-9.

15. Greenberg M, Cammack N, Salgo M, Smiley L. HIV fusion and its inhibition in antiretroviral therapy. Rev Med Virol 2004; 14:321-37.

16. Tamamura H, Otaka A, Fujii N. Development of anti-HIV agents targeting dynamic supramolecular mechanism: entry and fusion inhibitors based on CXCR4/CCR5 antagonists and gp41-C34-remodeling peptides. Curr HIV Res 2005; 3:289-301.

17. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults in Europe. European AIDS Clinical Society 2008.

 

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