Citocinas y VIH

Las citocinas son mediadores solubles de inflamación, activación, diferenciación y quimiotaxis y tienen efectos complejos en la replicación del VIH [1, 2]. En estudios in vitro en una gran variedad de modelos, se han asignado actividades reguladoras del VIH a distintas citocinas, encontrando que algunas pueden inducir o pueden suprimir la replicación del VIH. Los efectos in vivo de una citocina en la replicación del VIH son difíciles de predecir porque la mayoría de los sistemas in vitro reflejan un fragmento pequeño de las posibles interacciones que se pueden producir en un sistema inmune entero. Sin embargo, es probable que las citocinas sean importantes moduladores de la replicación del VIH in vivo y que el equilibrio entre las citocinas inductoras y supresoras de la replicación del VIH sea importante para determinar el nivel de replicación viral [1-3]. Las alteraciones en la activación celular y el cambio resultante en el entorno de las citocinas, así como la administración de citocinas antiinflamatorias, han mostrado tener efectos sustanciales en la replicación del VIH.

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Efectos de las citocinas en la replicación del VIH.

Múltiples citocinas, incluidas IL-1b, IL-2, IL-3, IL-6, IL-12, TNF-a y -b, M-CSF, y GM-CSF, inducen la replicación del VIH en sistemas in vitro y otras como IL-4, TGF-b, IL-10 e IFN-g tienen efectos duales dependiendo del sistema usado en el estudio. Por ultimo, el IFN-a y -b y IL-13, sólo se han observado relacionadas con la supresión de la replicación del VIH [4]. Las a- y b- quimiocinas también tienen efectos supresores de la replicación del VIH; sin embargo, bajo ciertas circunstancias también pueden aumentar la replicación viral [3].

Las citocinas activadoras de la replicación del VIH son las citocinas proinflamatorias, TNF-a, IL-1b e IL-6. La infección por VIH eleva la producción de TNF-a in vitro, aumentando la replicación del virus (7,90-95). La IL-1b activa la replicación del VIH directamente en células de la línea monocitos/macrófagos por mecanismos transcripcionales y post-transcripcionales independiente de NF-kB [5] y la IL-6 induce la replicación del VIH en líneas celulares de monocitos crónicamente infectadas y tiene efectos sinérgicos con otras citocinas, incluida TNF-a [5].

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La IL-2 es el estimulador más potente de la replicación del VIH en células TCD4+ activadas, debido a la dependencia de la proliferación para la replicación del VIH en las células TCD4+ [6, 7]. La IL-2 no parece tener un efecto potenciador de la replicación viral en las células T en ausencia de proliferación [8]. La neutralización de esta citocina de forma endógena bloquea la replicación viral y sugiere que la IL-2 puede inducir un circuito autocrino y paracrino de citocinas inducidas por el VIH [5, 9]. Sin embargo, la IL-2 también puede aumentar la replicación del VIH en sistemas que son relativamente independientes de citocinas proinflamatorias [10].

Además del efecto antiinflamatorio de las citocinas IL-4, IL-10, IL-13, TGF-b, cada una tiene diferentes actividades inmunes parcialmente solapadas y cada una puede modular la expresión del VIH. La IL-4 actúa reforzando y suprimiendo actividades en la infección por VIH en MDMs [11, 12]. La IL-4 sóla o en combinación con IL-2, es un estimulador muy potente de la replicación del VIH en células TCD4+, probablemente aumentando la tasa de crecimiento de estas células a través de su actividad como factor de crecimiento de células T [10]. La IL-10 inhibe la replicación del VIH potentemente en sistemas de células TCD4+ de infección aguda y endógena [13, 14] y en MDMs [15]. Uno de sus mecanismos de acción es la inhibición de la activación y proliferación de células T [10]. A concentraciones altas, la IL-10 inhibe la producción de TNF-a e IL-6 inducidas por el VIH; la suplementación exógena de estas citocinas restaura la replicación viral [15]. A concentraciones más bajas de IL-10, la inhibición de la producción de TNF-a e IL-6 es incompleta, y no se observa inhibición de la replicación del VIH, aunque sí un aumento modesto [15].

Los interferones tienen efectos potentes en la replicación del VIH en varios sistemas in vitro. El IFN-a y -b suprimen la replicación del VIH en múltiples pasos del ciclo viral en las células TCD4+ activadas y MDMs. En sistemas de infección agudos de células T activadas y monocitos, el mayor nivel de asedio ocurre antes de la formación e integración del provirus [16]. El IFN-g refuerza la replicación del VIH en células TCD4+ por un mecanismo autocrino [5]; en MDMs y líneas celulares de monocitos crónicamente infectadas, refuerza la replicación viral cuando se añade exógenamente antes de la infección viral e inhibe la replicación cuando se añade después de la infección [17].

Las quimiocinas MIP-1a, MIP-1b, y RANTES inhiben la infección por virus monocitotrópicos de células TCD4+ bloqueando la interacción de la gp120 viral con CCR-5 y la fusión subsecuente del virus con la membrana celular [18]. Sin embargo, estas quimiocinas también pueden reforzar la replicación de virus linfocitotrópicos que usan CXCR-4 para la entrada en las células [19] y refuerzan la replicación de virus monocitotrópicos en MDMs [20]. Las concentraciones de MIP-1a, MIP-1b y RANTES varían entre individuos en la mayoría de los estudios realizados [21-23]; sin embargo, entre los individuos VIH-infectados en distintas fases de la enfermedad, no se ha encontrado ninguna diferencia significativa en las concentraciones plasmáticas o en los sobrenadantes de cultivos de CMSP estimuladas con mitógenos [21-27]. El SDF-1, ligando de CXCR4, puede detener la infección por estos virus bloqueando la fusión y entrada en las células [28, 29].

Efecto del VIH en la producción de citocinas.

El VIH tiene múltiples efectos en la producción de citocinas in vivo e in vitro entre los que se incluyen efectos directos debidos a la infección de las células o a la unión del virus a la membrana celular y efectos indirectos mediados por la respuesta a la infección viral. Las proteínas virales solubles también pueden inducir directamente cierta producción de citocinas. El papel del VIH en la desregulación de las vías de producción de citocinas en la patogénesis de la enfermedad es probablemente multifactorial. Muchas de las alteraciones, como el aumento en la producción de citocinas proinflamatorias, favorece la replicación del VIH y otras, como la disminución de la producción de IL-2, tienen efectos que son menos claros [2].

Como se ha demostrado, la infección de diferentes tipos celulares por VIH in vitro induce la secreción de TNF-a, IL-1b e IL-6 y aumentan la replicación del virus, formando parte de un circuito autocrino/paracrino (94,95,98,114). La producción de estas citocinas no es dependiente de la infección porque la adición de proteínas de la envuelta del VIH sobre cultivos celulares induce estas citocinas a través de la unión a moléculas CD4 de la superficie celular de los monocitos y MDMs [15]. Durante la infección aguda por VIH en humanos y por SIV en macacos, se han observado elevadas concentraciones de TNF-a e IL-6. Durante la fase latente de la enfermedad, se han observado valores elevados de TNF-a, IL-1b, IFN-g e IL-6 en algunos estudios, pero no en todos [30-33]. Las CMSP, células TCD4+, monocitos/macrófagos y macrófagos alveolares de sujetos VIH-infectados producen más TNF-a in vitro que las mismas células de individuos sanos no VIH [34-36]. Con la progresión de la enfermedad, los valores de TNF-a aumentan, sugiriendo un papel de esta citocina en la patogénesis de la enfermedad por VIH.

La desregulación en la producción de IL-2 es una característica de la infección por VIH [36]. La infección in vitro por VIH de células TCD4+ disminuye la capacidad de producir IL-2; de hecho, las células TCD4+ aisladas de los individuos VIH-infectados producen valores anormalmente bajos de IL-2 en respuesta a mitógenos o estimulación antigénica [37]. Una disminución en la producción de IL-2 y la pérdida de células T antígeno-específicas son las características más destacadas de la deficiencia inmune producida por la infección del VIH. Las concentraciones de la proteína y del RNA mensajero de la IL-2 están reducidas en CMSP y células de los ganglios linfáticos de individuos VIH-infectados comparados con controles sanos [34, 37]. La pérdida de secreción de IL-2 en respuesta a mitógenos, aloantígenos y antígenos de respuesta se correlaciona con la pérdida de células TCD4+ y la progresión de la enfermedad [38, 39].

Las células Th1 se caracterizan por la secreción de IL-2 e IFN-g y favorecen la respuesta inmune mediada por células, mientras que las células Th2 secretan IL-4, IL-5 e IL-6, favoreciendo la respuesta inmune humoral. Aunque está claro que las células Th1 se dañan durante el curso de la infección por VIH [38, 40-42], la controversia rodea la propuesta dominación de la respuesta Th2 (secreción de IL-4, IL-5 y IL-10) durante la progresión de la enfermedad por VIH [38, 40, 43, 44]. Sin embargo, otros investigadores han encontrado en pacientes VIH un modelo sesgado de secreción de citocinas hacia una respuesta Th0 en lugar de hacia un estado Th2 [37, 41, 42]. En cualquier caso, se ha encontrado que la replicación del VIH es más eficaz en un entorno Th0 que en Th1 [41, 45], aumentando la importancia de la inapropiada respuesta Th1 en la patogénesis de la enfermedad por VIH [46].

Estudios in vitro sobre el efecto de varias citocinas en la replicación del VIH proporcionan modelos para entender posibles mecanismos de patogénesis; sin embargo, la complejidad de la red de citocinas in vivo dificulta la interpretación del papel de cada citocina en la patogénesis del VIH. Se han usado terapéuticamente varias citocinas en individuos VIH-infectados que incluyen IL-2, IL-4, IL-10, IFN-a y GM-CSF.

REFERENCIAS

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