Citoquinas: marcadores de la inflamación en pacientes infectados por VIH y hepatitis C

El TNF-a es una citoquina Th1 con perfil proinflamatorio, liberada por las células del sistema inmunitario (macrófagos, células T y dendríticas), y su secreción es inducida principalmente por citoquinas como IL-1 y PAMPs como LPS. El TNF-a regula la inflamación, inmunidad y homeostasis celular, promoviendo una respuesta inmune capaz de erradicar agentes infecciosos, pero también pueden conducir a una lesión local en el sitio de infección y efectos sistémicos dañinos [1]. El TNF-a ejerce distintas funciones en diferentes órganos, como en el hígado, donde estimula la reacción inflamatoria aguda, activando la síntesis de proteínas de fase aguda (proteína C reactiva) y otros mediadores celulares. La liberación de TNF-a produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nítrico con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, que conduce al reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la activación de los linfocitos T y B [1]. Estas respuestas celulares pueden promover respuestas inmunológicas e inflamatorias que erradican agentes infecciosos, pero también pueden conducir a lesión de tejido local en sitios de infección y efectos sistémicos dañinos [1]. Por otro lado, el TNFa también puede inducir muerte celular por una vía independiente de NF-kB [2].

El TNFR1 es el receptor celular del TNF-a y tiene una distribución ubicua [1]. El TNFR1 de membrana puede sufrir una escisión proteolítica y convertirse en un receptor soluble (sTNFR1), que se une al TNF-a circulante e inhibe su actividad debido a la competencia entre la forma soluble y el receptor de membrana por unir el TNF-a [3]. El sTNFR1 es liberado de la célula activada en respuesta a diferentes sustancias tales como productos bacterianos, antígenos virales y varias citoquinas (IL-10, IL- 2, IL-6, GM-CSF), incluyendo el TNF-a propiamente dicho [3].

TNF-a y TNFR1 son piezas claves en la regulación de la inflamación [2]. La inflamación hepática es un proceso complejo que se origina en respuesta a la infección por el VHC para proteger a los hepatocitos de la lesión, favorecer la reparación del daño tisular y promover el restablecimiento de la homeostasia, ejerciendo un efecto hepatoprotector consistente [4]. Sin embargo, la respuesta inflamatoria demasiado intensa o que no se resuelve (es decir, se vuelve crónica) está casi invariablemente acompañada por una pérdida masiva de hepatocitos y un daño irreversible al parénquima hepático [4]. Los pacientes con hepatitis C crónica tienen niveles séricos elevados de TNFR1, independientemente del tipo de hepatitis [5], reflejan la gravedad de la enfermedad hepática en pacientes infectados por VHC [6-8] y predicen muerte en pacientes con cirrosis [9]. Los pacientes con cirrosis presentan valores plasmáticos más elevados de TNFR1 que los pacientes sin cirrosis [5]. Además, los niveles venosos hepáticos de los receptores solubles de TNFa se correlacionaron con la afluencia de endotoxinas portales [10]. En la infección VIH, valores plasmáticos elevados de sTNFR1 se asocian con mayor fragilidad (frailty) y muerte en pacientes monoinfectados por VIH y de avanzada edad [11].

La IL-1b e IL-18 son citoquinas proinflamatorias miembros de la familia de la IL-1, secretada por monocitos, macrófagos, células de Kupffer, y células del epitelio intestinal [12]. Estas dos citoquinas (IL-1b e IL-18)se producen como proteínas precursoras biológicamente inactivas y requieren un procesamiento post-transcripcional apropiado para su activación y liberación, vía caspasa-1, la cual forma parte del inflamosoma, que es activado por PAMPs y DAMPs cuando se unen a los PRRs celulares [12].

La IL-1b juega un papel importante en el desarrollo de enfermedades inflamatorias, tanto infecciosas (VIH, hepatitis C, etc.) como estériles (aterosclerosis, infarto de miocardio, etc.) [12]. La IL-1b desempeña un papel prominente en la polarización de las células T CD4+, al inhibir la producción de IFN-g y la inmunidad Th1, contribuyendo a la polarización hacia una respuesta Th17 [13]. En la hepatitis C crónica, los niveles de IL-1b en suero son más altos que en controles sanos [14], asociándose también con la severidad de la enfermedad hepática [15]. En pacientes con infección crónica por VIH, no se encuentra asociación con progresión a SIDA [16].

La IL-18 contribuye tanto a la defensa del hospedador como a las enfermedades inflamatorias potenciando una respuesta Th1 o Th2, dependiendo del contexto. Así, en colaboración con IL-12, IL-18 activa células NK para producir una gran cantidad de IFN-g (Th1); mientras que junto con IL-2, IL-18 activa las células NKT y células T CD4+ para producir las citoquinas Th2 como IL-4 e IL-13 [12]. Así, la IL-18 puede ayudar a la defensa de patógenos intracelulares y extracelulares. En sujetos infectadas con VIH, se han descrito concentraciones séricas elevadas de IL-18 en comparación con sujetos sanos VIH seronegativos [17]. Además, los niveles plasmáticos de IL-18 aumentan en la fase avanzada de la enfermedad, disminuyendo después de una terapia antirretroviral eficaz [17]. Por otro lado, IL-18 predice la progresión de la aterosclerosis en sujetos VIH+ [18] y se ha relacionado con el síndrome de lipodistrofia y trastornos metabólicos relacionados con el VIH [17]. Con respecto a la hepatitis C crónica, la IL-18 es un marcador de inflamación y lesión hepática, y un predictor de la respuesta de tratamiento antiviral con IFNa/ribavirina [19-23]. Además, se ha encontrado una elevación sistémica de la IL-18 en la coinfección por VIH/HCV versus monoinfección por VIH o VHC [24].

IL-1RA también es un miembro de la familia IL-1, secretado por células inmunitarias, células epiteliales, hepatocitos, células de kupffer, adipocitos, etc.; y cuya función es bloquear el receptor de la IL-1, bloqueando el efecto pro-inflamatorio de la IL-1 a y b, y modulando las respuestas inmune e inflamatoria relacionadas con la IL-1 [12, 25, 26]. Por tanto, IL-1RA tiene un efecto anti-inflamatorio. La IL-1RA es inducida por otras citoquinas proinflamatorias de fase aguda como IL-1b e IL-6, que inducen la activación de los factores de transcripción NF-kappaB y/o C/EBP, que se unen al promotor del gen IL-1RA, e inducen su síntesis [27, 28].

En la infección VIH, los valores plasmáticos de IL-1RA están más elevados en sujetos VIH+ que en controles sanos [29]; y se correlaciona directamente con la perdida de células T CD4 y la progresión a SIDA [16, 29, 30]. Además, valores plasmáticos elevados de IL-1RA están asociados con la activación de las células T, y se ha propuesto que la activación crónica del sistema inmune podría provocar la sobreexpresión de IL-1RA y la pérdida del equilibrio Th17/Treg hacia Treg en sujetos VIH [31]. La IL-1RA puede reducir la diferenciación de células Th17 y promover el predominio de células Treg [32-34]. Los pacientes con hepatitis C crónica tienen niveles séricos más elevados de IL-1RA que los controles sanos, independientemente del tipo de hepatitis [5]. Además, valores más elevados de IL-1RA periférica se han encontrado en pacientes con cirrosis (versus no cirrosis) [5], correlacionan con el gradiente de presión venosa hepática, y puede predecir la aparición de complicaciones clínicas relacionadas con la cirrosis [35].

La IL-6 es una citoquina sintetizada por fibroblastos, monocitos, macrófagos, células T y células endoteliales. La síntesis y secreción de IL-6 se induce en condiciones inflamatorias tales como la estimulación de células por IL-1 o TNFa, o tras la estimulación del TLR4 por LPS [36, 37]. La IL-6 es una citoquina pleiotrópica con una amplia gama de actividades biológicas en la regulación inmune, la hematopoyesis, la inflamación y la oncogénesis [36, 37]. Sin embargo, la actividad biológica más importante de la IL-6 es la inmunorregulación [36]. La IL-6 promueve la expansión y activación de la población de linfocitos T, la diferenciación de los linfocitos B y la regulación de la respuesta aguda [37]. Los niveles normales de expresión de IL-6 conducen a la homeostasis inmunológica, mientras que la producción excesiva puede causar una serie de lesiones inflamatorias con consecuencias clínicas [38].

En la infección VIH, los valores plasmáticos de IL-6 son mayores que en controles sanos [29, 39], y se han asociado con progresión a SIDA, aparición de comorbilidades, fragilidad y muerte en sujetos infectados por VIH [11, 40, 41]. En la hepatitis C crónica, los niveles séricos de IL-6 están más elevados que en controles sanos, y son significativamente más altos en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis [42-45]. Altos niveles séricos de IL-6, en pacientes con hepatitis C crónica, se asocian con mayor severidad de la fibrosis/cirrosis [15, 46] y mayor mortalidad relacionada con enfermedad hepática [45, 47]. En pacientes con cirrosis, los niveles plasmáticos de IL-6 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad [48].

 

REFERENCIAS

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