Citoquinas: marcadores de la inflamación en pacientes infectados por VIH y hepatitis C

El TNF-a es una citoquina Th1 con perfil proinflamatorio, liberada por las células del sistema inmunitario (macrófagos, células T y dendríticas), y su secreción es inducida principalmente por citoquinas como IL-1 y PAMPs como LPS. El TNF-a regula la inflamación, inmunidad y homeostasis celular, promoviendo una respuesta inmune capaz de erradicar agentes infecciosos, pero también pueden conducir a una lesión local en el sitio de infección y efectos sistémicos dañinos [1]. El TNF-a ejerce distintas funciones en diferentes órganos, como en el hígado, donde estimula la reacción inflamatoria aguda, activando la síntesis de proteínas de fase aguda (proteína C reactiva) y otros mediadores celulares. La liberación de TNF-a produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nítrico con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, que conduce al reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la activación de los linfocitos T y B [1]. Estas respuestas celulares pueden promover respuestas inmunológicas e inflamatorias que erradican agentes infecciosos, pero también pueden conducir a lesión de tejido local en sitios de infección y efectos sistémicos dañinos [1]. Por otro lado, el TNFa también puede inducir muerte celular por una vía independiente de NF-kB [2].

El TNFR1 es el receptor celular del TNF-a y tiene una distribución ubicua [1]. El TNFR1 de membrana puede sufrir una escisión proteolítica y convertirse en un receptor soluble (sTNFR1), que se une al TNF-a circulante e inhibe su actividad debido a la competencia entre la forma soluble y el receptor de membrana por unir el TNF-a [3]. El sTNFR1 es liberado de la célula activada en respuesta a diferentes sustancias tales como productos bacterianos, antígenos virales y varias citoquinas (IL-10, IL- 2, IL-6, GM-CSF), incluyendo el TNF-a propiamente dicho [3].

TNF-a y TNFR1 son piezas claves en la regulación de la inflamación [2]. La inflamación hepática es un proceso complejo que se origina en respuesta a la infección por el VHC para proteger a los hepatocitos de la lesión, favorecer la reparación del daño tisular y promover el restablecimiento de la homeostasia, ejerciendo un efecto hepatoprotector consistente [4]. Sin embargo, la respuesta inflamatoria demasiado intensa o que no se resuelve (es decir, se vuelve crónica) está casi invariablemente acompañada por una pérdida masiva de hepatocitos y un daño irreversible al parénquima hepático [4]. Los pacientes con hepatitis C crónica tienen niveles séricos elevados de TNFR1, independientemente del tipo de hepatitis [5], reflejan la gravedad de la enfermedad hepática en pacientes infectados por VHC [6-8] y predicen muerte en pacientes con cirrosis [9]. Los pacientes con cirrosis presentan valores plasmáticos más elevados de TNFR1 que los pacientes sin cirrosis [5]. Además, los niveles venosos hepáticos de los receptores solubles de TNFa se correlacionaron con la afluencia de endotoxinas portales [10]. En la infección VIH, valores plasmáticos elevados de sTNFR1 se asocian con mayor fragilidad (frailty) y muerte en pacientes monoinfectados por VIH y de avanzada edad [11].

La IL-1b e IL-18 son citoquinas proinflamatorias miembros de la familia de la IL-1, secretada por monocitos, macrófagos, células de Kupffer, y células del epitelio intestinal [12]. Estas dos citoquinas (IL-1b e IL-18)se producen como proteínas precursoras biológicamente inactivas y requieren un procesamiento post-transcripcional apropiado para su activación y liberación, vía caspasa-1, la cual forma parte del inflamosoma, que es activado por PAMPs y DAMPs cuando se unen a los PRRs celulares [12].

La IL-1b juega un papel importante en el desarrollo de enfermedades inflamatorias, tanto infecciosas (VIH, hepatitis C, etc.) como estériles (aterosclerosis, infarto de miocardio, etc.) [12]. La IL-1b desempeña un papel prominente en la polarización de las células T CD4+, al inhibir la producción de IFN-g y la inmunidad Th1, contribuyendo a la polarización hacia una respuesta Th17 [13]. En la hepatitis C crónica, los niveles de IL-1b en suero son más altos que en controles sanos [14], asociándose también con la severidad de la enfermedad hepática [15]. En pacientes con infección crónica por VIH, no se encuentra asociación con progresión a SIDA [16].

La IL-18 contribuye tanto a la defensa del hospedador como a las enfermedades inflamatorias potenciando una respuesta Th1 o Th2, dependiendo del contexto. Así, en colaboración con IL-12, IL-18 activa células NK para producir una gran cantidad de IFN-g (Th1); mientras que junto con IL-2, IL-18 activa las células NKT y células T CD4+ para producir las citoquinas Th2 como IL-4 e IL-13 [12]. Así, la IL-18 puede ayudar a la defensa de patógenos intracelulares y extracelulares. En sujetos infectadas con VIH, se han descrito concentraciones séricas elevadas de IL-18 en comparación con sujetos sanos VIH seronegativos [17]. Además, los niveles plasmáticos de IL-18 aumentan en la fase avanzada de la enfermedad, disminuyendo después de una terapia antirretroviral eficaz [17]. Por otro lado, IL-18 predice la progresión de la aterosclerosis en sujetos VIH+ [18] y se ha relacionado con el síndrome de lipodistrofia y trastornos metabólicos relacionados con el VIH [17]. Con respecto a la hepatitis C crónica, la IL-18 es un marcador de inflamación y lesión hepática, y un predictor de la respuesta de tratamiento antiviral con IFNa/ribavirina [19-23]. Además, se ha encontrado una elevación sistémica de la IL-18 en la coinfección por VIH/HCV versus monoinfección por VIH o VHC [24].

IL-1RA también es un miembro de la familia IL-1, secretado por células inmunitarias, células epiteliales, hepatocitos, células de kupffer, adipocitos, etc.; y cuya función es bloquear el receptor de la IL-1, bloqueando el efecto pro-inflamatorio de la IL-1 a y b, y modulando las respuestas inmune e inflamatoria relacionadas con la IL-1 [12, 25, 26]. Por tanto, IL-1RA tiene un efecto anti-inflamatorio. La IL-1RA es inducida por otras citoquinas proinflamatorias de fase aguda como IL-1b e IL-6, que inducen la activación de los factores de transcripción NF-kappaB y/o C/EBP, que se unen al promotor del gen IL-1RA, e inducen su síntesis [27, 28].

En la infección VIH, los valores plasmáticos de IL-1RA están más elevados en sujetos VIH+ que en controles sanos [29]; y se correlaciona directamente con la perdida de células T CD4 y la progresión a SIDA [16, 29, 30]. Además, valores plasmáticos elevados de IL-1RA están asociados con la activación de las células T, y se ha propuesto que la activación crónica del sistema inmune podría provocar la sobreexpresión de IL-1RA y la pérdida del equilibrio Th17/Treg hacia Treg en sujetos VIH [31]. La IL-1RA puede reducir la diferenciación de células Th17 y promover el predominio de células Treg [32-34]. Los pacientes con hepatitis C crónica tienen niveles séricos más elevados de IL-1RA que los controles sanos, independientemente del tipo de hepatitis [5]. Además, valores más elevados de IL-1RA periférica se han encontrado en pacientes con cirrosis (versus no cirrosis) [5], correlacionan con el gradiente de presión venosa hepática, y puede predecir la aparición de complicaciones clínicas relacionadas con la cirrosis [35].

La IL-6 es una citoquina sintetizada por fibroblastos, monocitos, macrófagos, células T y células endoteliales. La síntesis y secreción de IL-6 se induce en condiciones inflamatorias tales como la estimulación de células por IL-1 o TNFa, o tras la estimulación del TLR4 por LPS [36, 37]. La IL-6 es una citoquina pleiotrópica con una amplia gama de actividades biológicas en la regulación inmune, la hematopoyesis, la inflamación y la oncogénesis [36, 37]. Sin embargo, la actividad biológica más importante de la IL-6 es la inmunorregulación [36]. La IL-6 promueve la expansión y activación de la población de linfocitos T, la diferenciación de los linfocitos B y la regulación de la respuesta aguda [37]. Los niveles normales de expresión de IL-6 conducen a la homeostasis inmunológica, mientras que la producción excesiva puede causar una serie de lesiones inflamatorias con consecuencias clínicas [38].

En la infección VIH, los valores plasmáticos de IL-6 son mayores que en controles sanos [29, 39], y se han asociado con progresión a SIDA, aparición de comorbilidades, fragilidad y muerte en sujetos infectados por VIH [11, 40, 41]. En la hepatitis C crónica, los niveles séricos de IL-6 están más elevados que en controles sanos, y son significativamente más altos en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis [42-45]. Altos niveles séricos de IL-6, en pacientes con hepatitis C crónica, se asocian con mayor severidad de la fibrosis/cirrosis [15, 46] y mayor mortalidad relacionada con enfermedad hepática [45, 47]. En pacientes con cirrosis, los niveles plasmáticos de IL-6 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad [48].

 

REFERENCIAS

  1. Waters JP, Pober JS, Bradley JR. Tumour necrosis factor in infectious disease. J Pathol 2013,230:132-147.
  2. Ting AT, Bertrand MJ. More to Life than NF-kappaB in TNFR1 Signaling. Trends Immunol 2016,37:535-545.
  3. Van Hauwermeiren F, Vandenbroucke RE, Libert C. Treatment of TNF mediated diseases by selective inhibition of soluble TNF or TNFR1. Cytokine Growth Factor Rev 2011,22:311-319.
  4. Brenner C, Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G. Decoding cell death signals in liver inflammation. J Hepatol 2013,59:583-594.
  5. Tilg H, Vogel W, Wiedermann CJ, Shapiro L, Herold M, Judmaier G, et al. Circulating interleukin-1 and tumor necrosis factor antagonists in liver disease. Hepatology 1993,18:1132-1138.
  6. Moura AS, Carmo RA, Teixeira AL, Leite VH, Rocha MO. Soluble inflammatory markers as predictors of liver histological changes in patients with chronic hepatitis C virus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010,29:1153-1161.
  7. Trebicka J, Krag A, Gansweid S, Schiedermaier P, Strunk HM, Fimmers R, et al. Soluble TNF-alpha-receptors I are prognostic markers in TIPS-treated patients with cirrhosis and portal hypertension. PLoS One 2013,8:e83341.
  8. Kakumu S, Okumura A, Ishikawa T, Yano M, Enomoto A, Nishimura H, et al. Serum levels of IL-10, IL-15 and soluble tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) receptors in type C chronic liver disease. Clin Exp Immunol 1997,109:458-463.
  9. Grunhage F, Rezori B, Neef M, Lammert F, Sauerbruch T, Spengler U, et al. Elevated soluble tumor necrosis factor receptor 75 concentrations identify patients with liver cirrhosis at risk of death. Clin Gastroenterol Hepatol 2008,6:1255-1262.
  10. Trebicka J, Krag A, Gansweid S, Appenrodt B, Schiedermaier P, Sauerbruch T, et al. Endotoxin and tumor necrosis factor-receptor levels in portal and hepatic vein of patients with alcoholic liver cirrhosis receiving elective transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011,23:1218-1225.
  11. Piggott DA, Varadhan R, Mehta SH, Brown TT, Li H, Walston JD, et al. Frailty, Inflammation, and Mortality Among Persons Aging With HIV Infection and Injection Drug Use. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015,70:1542-1547.
  12. Tsutsui H, Cai X, Hayashi S. Interleukin-1 Family Cytokines in Liver Diseases. Mediators Inflamm 2015,2015:630265.
  13. van de Veerdonk FL, Netea MG, Dinarello CA, Joosten LA. Inflammasome activation and IL-1beta and IL-18 processing during infection. Trends Immunol 2011,32:110-116.
  14. Negash AA, Ramos HJ, Crochet N, Lau DT, Doehle B, Papic N, et al. IL-1beta production through the NLRP3 inflammasome by hepatic macrophages links hepatitis C virus infection with liver inflammation and disease. PLoS Pathog 2013,9:e1003330.
  15. Andersen ES, Ruhwald M, Moessner B, Christensen PB, Andersen O, Eugen-Olsen J, et al. Twelve potential fibrosis markers to differentiate mild liver fibrosis from cirrhosis in patients infected with chronic hepatitis C genotype 1. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011,30:761-766.
  16. Kreuzer KA, Dayer JM, Rockstroh JK, Sauerbruch T, Spengler U. The IL-1 system in HIV infection: peripheral concentrations of IL-1beta, IL-1 receptor antagonist and soluble IL-1 receptor type II. Clin Exp Immunol 1997,109:54-58.
  17. Iannello A, Samarani S, Debbeche O, Boulassel MR, Tremblay C, Toma E, et al. Potential role of IL-18 in the immunopathogenesis of AIDS, HIV-associated lipodystrophy and related clinical conditions. Curr HIV Res 2010,8:147-164.
  18. Yearley JH, Xia D, Pearson CB, Carville A, Shannon RP, Mansfield KG. Interleukin-18 predicts atherosclerosis progression in SIV-infected and uninfected rhesus monkeys (Macaca mulatta) on a high-fat/high-cholesterol diet. Lab Invest 2009,89:657-667.
  19. Sharma A, Chakraborti A, Das A, Dhiman RK, Chawla Y. Elevation of interleukin-18 in chronic hepatitis C: implications for hepatitis C virus pathogenesis. Immunology 2009,128:e514-522.
  20. Bouzgarrou N, Hassen E, Schvoerer E, Stoll-Keller F, Bahri O, Gabbouj S, et al. Association of interleukin-18 polymorphisms and plasma level with the outcome of chronic HCV infection. J Med Virol 2008,80:607-614.
  21. Ishii K, Takamura N, Shinohara E, Shin HY, Ikehara T, Hata S, et al. Intracellular cytokine analysis of CD4-positive T cells predictive of sustained response to interferon therapy for patients with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 2002,47:778-783.
  22. Abbate I, Romano M, Longo R, Cappiello G, Lo Iacono O, Di Marco V, et al. Endogenous levels of mRNA for IFNs and IFN-related genes in hepatic biopsies of chronic HCV-infected and non-alcoholic steatohepatitis patients. J Med Virol 2003,70:581-587.
  23. Yoneda S, Umemura T, Katsuyama Y, Kamijo A, Joshita S, Komatsu M, et al. Association of serum cytokine levels with treatment response to pegylated interferon and ribavirin therapy in genotype 1 chronic hepatitis C patients. J Infect Dis 2011,203:1087-1095.
  24. Veenhuis RT, Astemborski J, Chattergoon MA, Greenwood P, Jarosinski M, Moore RD, et al. Systemic Elevation of Proinflammatory Interleukin 18 in HIV/HCV Coinfection versus HIV or HCV Monoinfection. Clin Infect Dis 2016.
  25. Hobi V. [Content and formal evaluation of a psychoticism factor in multi-dimensional personality inventories. Exemplified by the Paranoid-Neuroticism-Depression Scale versions in relation to the Freiburg Personality Inventory and the Giessen Test]. Z Exp Angew Psychol 1984,31:586-609.
  26. Tilg H, Moschen AR, Szabo G. Interleukin-1 and inflammasomes in alcoholic liver disease/acute alcoholic hepatitis and nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2016,64:955-965.
  27. Gabay C, Gigley J, Sipe J, Arend WP, Fantuzzi G. Production of IL-1 receptor antagonist by hepatocytes is regulated as an acute-phase protein in vivo. Eur J Immunol 2001,31:490-499.
  28. Gabay C, Smith MF, Eidlen D, Arend WP. Interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra) is an acute-phase protein. J Clin Invest 1997,99:2930-2940.
  29. Haissman JM, Vestergaard LS, Sembuche S, Erikstrup C, Mmbando B, Mtullu S, et al. Plasma cytokine levels in Tanzanian HIV-1-infected adults and the effect of antiretroviral treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2009,52:493-497.
  30. Catania A, Manfredi MG, Airaghi L, Vivirito MC, Capetti A, Milazzo F, et al. Plasma concentration of cytokine antagonists in patients with HIV infection. Neuroimmunomodulation 1994,1:42-49.
  31. Chevalier MF, Petitjean G, Dunyach-Remy C, Didier C, Girard PM, Manea ME, et al. The Th17/Treg ratio, IL-1RA and sCD14 levels in primary HIV infection predict the T-cell activation set point in the absence of systemic microbial translocation. PLoS Pathog 2013,9:e1003453.
  32. Koenen HJ, Smeets RL, Vink PM, van Rijssen E, Boots AM, Joosten I. Human CD25highFoxp3pos regulatory T cells differentiate into IL-17-producing cells. Blood 2008,112:2340-2352.
  33. Koenders MI, Devesa I, Marijnissen RJ, Abdollahi-Roodsaz S, Boots AM, Walgreen B, et al. Interleukin-1 drives pathogenic Th17 cells during spontaneous arthritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice. Arthritis Rheum 2008,58:3461-3470.
  34. Niu X, He D, Deng S, Li W, Xi Y, Xie C, et al. Regulatory immune responses induced by IL-1 receptor antagonist in rheumatoid arthritis. Mol Immunol 2011,49:290-296.
  35. Hsieh YC, Lee KC, Yang YY, Huo TI, Huang YH, Lin HC. Interleukin-1 receptor antagonist correlates with hepatic venous pressure gradient and predicts occurrence of overall complications and bacterial infections in patients with cirrhosis. Hepatol Res 2015,45:294-304.
  36. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol 2016,64:1403-1415.
  37. Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications. Int Immunol 2010,22:347-352.
  38. Lan T, Chang L, Wu L, Yuan YF. IL-6 Plays a Crucial Role in HBV Infection. J Clin Transl Hepatol 2015,3:271-276.
  39. Shang H, Jiang Y, Zhang Z, Han X, Zhang M, Wang Y, et al. Study on immunological status of Chinese HIV-infected individuals. Microbiol Immunol 2004,48:883-888.
  40. Nixon DE, Landay AL. Biomarkers of immune dysfunction in HIV. Curr Opin HIV AIDS 2010,5:498-503.
  41. Leeansyah E, Malone DF, Anthony DD, Sandberg JK. Soluble biomarkers of HIV transmission, disease progression and comorbidities. Curr Opin HIV AIDS 2013,8:117-124.
  42. Marquez M, Romero-Cores P, Montes-Oca M, Martin-Aspas A, Soto-Cardenas MJ, Guerrero F, et al. Immune activation response in chronic HIV-infected patients: influence of Hepatitis C virus coinfection. PLoS One 2015,10:e0119568.
  43. French AL, Evans CT, Agniel DM, Cohen MH, Peters M, Landay AL, et al. Microbial translocation and liver disease progression in women coinfected with HIV and hepatitis C virus. J Infect Dis 2013,208:679-689.
  44. Peters L, Neuhaus J, Duprez D, Neaton JD, Tracy R, Klein MB, et al. Biomarkers of inflammation, coagulation and microbial translocation in HIV/HCV co-infected patients in the SMART study. J Clin Virol 2014,60:295-300.
  45. de Oca Arjona MM, Marquez M, Soto MJ, Rodriguez-Ramos C, Terron A, Vergara A, et al. Bacterial translocation in HIV-infected patients with HCV cirrhosis: implication in hemodynamic alterations and mortality. J Acquir Immune Defic Syndr 2011,56:420-427.
  46. Byl B, Roucloux I, Crusiaux A, Dupont E, Deviere J. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 plasma levels in infected cirrhotic patients. Gastroenterology 1993,104:1492-1497.
  47. Nakagawa H, Fujiwara N, Tateishi R, Arano T, Nakagomi R, Kondo M, et al. Impact of serum levels of interleukin-6 and adiponectin on all-cause, liver-related, and liver-unrelated mortality in chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol Hepatol 2015,30:379-388.
  48. Dirchwolf M, Podhorzer A, Marino M, Shulman C, Cartier M, Zunino M, et al. Immune dysfunction in cirrhosis: Distinct cytokines phenotypes according to cirrhosis severity. Cytokine 2016,77:14-25.

 

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