1.1.2.1. Unabhängige Phase ANTIGEN
1.1.2.2. PHASE-abhängigen Antigen
1.2. ENTWICKLUNG der Reaktion der Ac.
1.2.2. Mutation und Progression der Immunantwort.
1.5. Endgültigen Standort der B-Lymphozyten
1. Reifung der B-Lymphozyten
1.1. Ontogenese von B-Zellen
Die Ontogenese der B-Zell-Entwicklung ist der Prozess, von der ersten erkennbaren precurores B-Linie führt bis Plasmazellen sezernieren Antikörper.
1.1.1. LAGE .
In Säugetieren, erste Leber gebildet in den fetalen, aus der achten und neunten Schwangerschaftswoche (Disse Raum), dann ist diese Funktion verschwindet und geht in das Knochenmark (befindet sich neben dem Endost). Die B-Lymphozyten werden durch den Körper während des gesamten Lebens produziert, sondern zunehmend auch in kleineren Mengen. Dies gilt auch für andere hämatopoetischen Linien.
Die Eltern von LB, in der Phase der Umlagerung von Genen, kann bis zu 64 Nachkommen. Diese Zellen, um die Mitte des schwammigen Knochenhöhle migrieren, erreiche ich das Licht der Sinuskurve, und reifen in Verbindung mit Stromazellen Retikulumzellen. Einfach bis zum Ende des Reifungsprozesses 25% der LB und der Rest durch Apoptose sterben und werden von phagozytierten Makrophagen .
1.1.2. PHASEN DER PROZESS.
Die Ontogenese von B-Zellen lassen sich in zwei Phasen unterteilt werden:
- Antigen-unabhängige Phase auftritt: im Knochenmark (zentrale oder primäre Lymphorgane) und endet mit dem Abzug der Kern der reifen B-Lymphozyten immunkompetenten Jungfrau.
- Phase-abhängigen Antigen: es tritt in die sekundären lymphatischen Organe oder periphere, und führt zur Differenzierung von B-Zell-Subklone in zwei Brüder: einer der Ab-sezernierenden Plasmazellen und andere B-Zell- Priming -Speicher .
1.1.2.1. Unabhängige Phase ANTIGEN
In Hohlräumen der Spongiosa auftretende B-Zell-Lymphopoese Reifung erfolgt in radialer Richtung aus dem Endost der zentralen venösen Sinus. Die lymphoiden Vorläuferzellen neben dem Endost produzieren Genumlagerung und dividieren, so dass jeder Elternteil etwa 64 Nachkommen produziert.
Diese Nachkommen, die bereits auf der Bühne des prä-B-Zellen wandern in Richtung Hohlraum im Zentrum der, und die meisten sterben durch Apoptose (seinen Körper durch verschlungen Makrophagen genannt spezialisierte Makrophagen tingible Stellen). Schließlich reifen B-Zellen verlassen den zentralen venösen Sinus.
Während dieses Prozesses gibt es enge Wechselwirkungen zwischen Stromazellen und Reifungsstadien der B-Zelllinie Über endostalen Stromazellen retikuläre Zellen vorherrschen, während einige der Blutleiter sind zufällige Stromazellen, die wichtig sind, in den Mechanismus des Übergangs von anerkannten reifen B-Zellen, die Brust.
Pro-B-Zellen zu vermehren und die Interaktion mit Stromazellen Retikulumzellen und dieses Zusammenspiel macht die Pro-B-Zell-Differenzierung prä-B-Zelle.
Stammzellen aus dem Knochenmark haben keine Oberfläche Ig, haben noch nicht ihre Gene neu geordnet, und zu differenzieren erfordern die Beteiligung von Stromazellen aus dem Knochenmark (adiposctos, Fibroblasten, Retikulozyten, endoteliocitos, etc ...), die im der Prozess auf zwei Ebenen: durch den direkten Kontakt und durch lösliche Faktoren. Die Differenzierung wird durch die Interaktion von Stammzellen CD44 mit Hyaluronsäure Stromazellen eingeleitet. Diese Interaktion scheint die Kontakte zwischen dem c-kit Stammzellen SCF (Stem Cell Factor Förderung) Stroma oder löslich. So frühen Pro-B-Zelle differenziert sich in späten Pro-B-Zelle. Die Interaktion von c-kit-SCF fördert die Proliferation dieser Vorläufersubstanzen.
Später, in den späten Pro-B-Zellen und Prä-B-Zellen erfordert die Beteiligung von löslichen Faktoren und insbesondere die Aktivierung des IL-7. Dieses Zytokin, von Stromazellen produziert, induziert Proliferation von Grundstoffen. In den späteren Stadien der Differenzierung, erscheinen die Kontakte zwischen den Vorläufer B (prä-B-Zellen und unreifen B) und Stromazellen werden durch Adhäsionsmoleküle vermittelte.
- Während der Phasen der lymphoiden Vorläuferzellen, sind Pro-B und einen Teil des prä-B-Aktivierung von Genen ausgedrückt Rekombination (RAG-1 und RAG-2) und das Gen für Terminal deoxynucleotidyl Transferase (TdT).
- Während der Phasen der Pro-B Elternteil und ordnet DH / JH in beiden Chromosomen.
- In prä-B-Stufe ist die produktive Rearrangements VH / DHJH (Wenn Sie nicht produktiv sind, geht die Zelle in die Apoptose, wenn einer von ihnen ist produktiv versuchen, die Zelle entweicht Apoptose, wahrscheinlich durch die Aktion "Rettung" der stromale Zellen). Gleichzeitig auftreten ist der Zusatz von N-Nukleotiden.
In dieser Phase erfolgt prä-B-Rezeptor-Synthese Prä-B-Zellen:
- Verbunden ist V H D H J H-C-Gen-mu, die schweren Ketten hergestellt werden mu-Typ.
- Sie sind verbunden durch Spleißen zwei neue Segmente: V Preben und Delta-5, welche die Synthese führt zu sogenannten L-Kette sustititutiva ("pseudo-L").
- Die Montage der beiden Ketten und zwei Ketten mu pseudo-L produziert von Pseudomembranen IgM (was Ig-alfa/Ig-beta begleitet), der Empfänger ist charakteristisch für die prä-B-Zellen.
Diese Prä-B-Rezeptor ist in einige der Ereignisse, die folgen beteiligt:
- H mu heavy chain allelische Ausgrenzung erreicht.
- Der Empfänger als Ganzes induziert proliferative Expansion der prä-B-Zellen, B-Zellen erreicht haben produktive Umlagerung der H-Kette (es ist also eine positive Selektion durch den Empfänger der eigenen Vor-).
- In der vorgewählten B-Zellen erfolgt nach dem Zufallsprinzip Neuordnung Lambda-Kette Gene. Wenn erfolgreich (produktiven), induzieren allelische Ausschluss der anderen Allel des Lambda-und Kappa-Allele. Wenn das erste Allel von Lambda ist nicht produktiv, versucht er die zweite, und wenn das nicht produktiv ist, versuchen wir, kappa. Schließlich, wenn keines der Allele produktiv sind, gelangen Sie in die Apoptose.
Wenn die Zelle wurde produktiven Rearrangements und entkam nach Apoptose, hat eine echte erreicht das Stadium der unreifen B-Zell-Oberfläche, drückt auf seine MIGM, mit einer bestimmten Spezifität. Diese unreifen B sind kurzlebig (3-4 Tage), und während dieser Zeit produziert die negative Auslese-Prozess: Ein Teil der MIG haben autoreaktive Lymphozyten Besonderheiten, dh Moleküle, die erkennen, die körpereigenen (Selbst -Antigene .) In Reaktion auf die Selbst-Antigen unreifen B-Zelle ist ein Versuch, zu "korrigieren", induzieren eine sekundäre Umlagerung von L-Kette Gene:
- Union vs Selbst-Antigen. MIGM löst die Verhaftung von Differenzierung und zur gleichen Zeit beibehalten oder erhöhen Ebenen der Expression von Genen, die RAG-1 und RAG-2 ", um ihr Glück versuchen" mit einem anderen Umlagerung der leichten Kette Gensegmente.
- Unreifen B-Zellen, die MIGM Umlagerungen, dass generieren erreicht haben, sich nicht selbst-reaktiven (entweder am ersten oder versuchen diese Phase der "Korrektur" last minute) weiter vorne in ihrer Reifung.
- Allerdings bleiben unreifen B-Zellen in der zweiten Chance durch die Korrektur des L-Ketten angelegt selbstzersetzliche, geben Sie in die Apoptose und sterben oder werden anergisch. Wir sind daher ein Mechanismus zur Vermeidung von Autoimmun-B-Zell-Klonen konfrontiert.
- Am Ende der Laufzeit, die B-Lymphozyten coexpress MIGM + Migden auf ihren Oberflächen. Sie verlassen das Knochenmark durch die Venensinus (zufällige Stromazellen Aided) und wandern zu sekundären lymphatischen Organen (periphere), die das Niveau der Migden erhöhen, so dass es mehr als 10 mal so viel erreicht MIGM. Diese B-Zellen reifen Jungfrau kann vorübergehend Aufenthalt in diesen Einrichtungen, da sie (Express-Rezeptoren Unterkunft Homing ) angemessen.
1.1.2.2. PHASE-abhängigen Antigen
In der Peripherie, Virgin B-Zellen können die nicht gefunden werden oder mit dem Antigen, das sich speziell auf ihre Immunglobulin- Membran.
1. Wenn Sie nicht ihr spezifisches Antigen, stirbt durch Apoptose nach ein paar Tagen oder Wochen (weniger als ein Monat).
2. Bei Kontakt mit ihrem spezifischen Antigen, aktiviert wird, dass B-Zellen klonal expandiert und differenziert sich in zwei Subklone:
- Antikörper-sezernierenden Plasmazellen: Die B-Lymphozyten verliert seine Migden und eine Veränderung erfährt der Klasse durch eine differentielle Splicing-Mechanismus. Darüber hinaus erhöht die Rate der Transkription von Genen neu geordnet, so daß produzieren und sezernieren große Mengen von Ac mit der gleichen Spezifität wie der B-Vorläuferzellen der Lymphozyten mig. Plasmazellen sind Zellen, die keine längerfristige sind differenzierter und sterben durch Apoptose nach ein paar Tagen.
- B-Zellen in grundiert Speicher : B-Zellen des Speichers Organe links in den Keimzentren der sekundären lymphatischen unterziehen somatische Hypermutation, wie sie MIG reifen die Affinität ihrer. Sie haben eine lange Lebensdauer (Monate bis Jahre), dass ist eine Funktion der Migden: delta schweren Ketten scheinen Zelle regulieren die Persistenz von reifen B -Speicher in der Peripherie.
1.2. ENTWICKLUNG der Reaktion der Ac.
1.2.1. Affinity Reifung.
Die erhöhte Affinität des T-abhängige Ab ist aufgrund von IgM zu IgG ändern, da es keine Affinitätsreifung von IgM. Die Affinitätsreifung tritt auf, weil der somatischen Hypermutation in der rekombinanten Gene der variablen Region (CDR).
Der Reifegrad hängt von der Dosis AG geliefert, denn wenn der [AG] ist gering, es für Ag wird eine Auswahl der Klone mit Oberfläche Rc höhere Affinität, und diese werden Affinität zu produzieren Ab der höheren . Wenn die Dosis hoch ist, gibt es Selektion und Reifung und erhöhte Affinität niedriger ist.
In der Affinitätsreifung umfasst zwei Prozesse:
a) Erstellung von Klonen den LB mit einer höheren Affinität zu geringfügigen Änderungen in der CDR-Regionen aufgetreten spät in die primäre Reaktion gegen ein T-Ag abhängig.
b) selektive Expansion von hoher Affinität Klone (LB -Speicher ), verursacht durch die Ag
1.2.2. MUTATION und den Fortschritt der Immunantwort.
Somatische Hypermutation ist ein gemeinsames Auftreten in der LB der Erinnerung , wenn sie abhängigen Reaktion aktiviert werden während der T-. Selektiv wirkt sich auf die Ig Gene und ist wichtig bei der Herstellung von hoch-affinen Ab. Es ist ein normales Phänomen und nützlich, aber manchmal erscheint Selbst-Mutationen, die eine hohe Affinität IgG Ab verursachen.
1.3. B. DIE LINEAGE MARKERS
Auf dem Weg zur Reife, auf und abseits der Expression bestimmter Oberflächenproteine Drehen (mit verschiedenen CD), die ihren Zustand der Differenzierung bestimmt sind Zellen.
Undifferenzierte Zellen (Pro-B) das Enzym TdT. Die B-Lymphozyten aus frühen Stadien zu äußern Klasse II HLA-Moleküle, die Zellen existieren nur in ebenfalls präsentieren Antigene . Auch ist in allen Stadien der Differenzierung zum Ausdruck gebracht CD 19, die die beste Marker der Linie B ist
In der dritten Stufe Reifungs (pre-B) beginnt, Oberflächen-Immunglobulin auszudrücken, aber nur im letzten Stadium der Differenzierung (unreife B-Zelle) abgeschlossen, mit der Expression von Oberflächen IgM und IgD. Es ist in diesem letzten Stadium der Differenzierung, wo man sehen kann Die Zellen die Expression von CD 20 Plasma, was verloren ist der Übergang in B-Lymphozyten Express unreifen und reifen, dass CD21-Virus ist ein Rezeptor für beide ergänzen und das Epstein-Barr (EBV). CD19 und CD20-Moleküle sind wichtig für die Proliferation und Aktivierung von B-Lymphozyten . Schließlich, in B-Lymphozyten aktiviert wiederum auf die Expression von CD38 Protein (ein Marker für die Aktivierung Status haben auch aktivierte T-Zellen). Ein weiteres wichtiges Accessoire-Molekül in B-Zellen CD40 ist, denn wenn dieses Molekül sein Ligand gebunden ist, um, gibt Signale an die B-Zelle zu ändern ihre Immunglobulin-Isotyp.
Ein anderer Weg, der folgen die Reifung B-Lymphozyten wird durch die Expression von Genen inmunglobulinas:
a) Die lymphoiden Stammzellen Express MHC -II und Terminal deoxynucleotidyl Transferase (TdT). Sie sind auch CD19 +, CD24 +.
b) B-Zell-Vorläuferzellen (Pro-B): Startet die Gen-Umlagerung von Ig schwere Ketten. scheint CD10, CD20, CD21, CD22, CD38 und CD32.
C) prä-B-Zellen:
- Express-Kette mu (IgM) im Zytoplasma. Hier und da wurde allelische Ausschluss des mütterlichen oder väterlichen Gene.
- Es produziert die Umlagerung der leichten Kette Gene.
- Express-mu-Ketten in der Membran zusammen mit der leichten Kette Pseudogene in geringer Dichte.
- Lose TdT Marker CD38 und CD10.
d) unreifen B-Zellen synthetisieren Kappa oder Lambda Leichtketten-und IgM-Oberfläche kann das sein, ausgedrückt auf. Die B-Zelle ist fest entschlossen, Ag erkennen, eine Art von CD23 scheint.
e) LB sind ausgereift + IgM, IgD + Oberfläche.
f) B-Zellen aktiviert / Blast: Sie sind IgM + IgD-in-Bereich.
g) Zellen des Speichers : sie sind IgM +, + IgG, IgA + Membran und entwickeln keine sekretorischen Apparat.
h) Plasmazellen: Übertragung Ig im Zytoplasma und abgesondert. Die Zahl der Membran-Ig abnimmt oder verschwindet sogar ganz. Enthalten CD38 und PCA-1.
Unreifen B-Zelloberfläche IgM-Synthese, wenn sie gereizt werden (nicht von Ag), dividieren, differenziert und synthetisiert IgM (unreife B-Zelle), dann erscheint IgD (reife B-Zelle). An diesem Punkt ist der Prozess unabhängig von Ag, aber der Schritt selbst ist eine Plasmazelle Ag-abhängige IgM / IgD / IgG-oder IgA-Oberfläche haben die gleiche Spezifität haben die gleiche variable Region, obwohl IgG und IgA zusätzliche Vielfalt kann in einem Klon (somatische Mutation) entstehen.
Diese Reihenfolge des Auftretens ist Neugeborenen beobachtet im Serum Ig des Fötus und:
· IgM ist der erste, synthetisiert werden.
· IgA ist die zweite synthetisiert.
· IgG beginnt zu synthetisieren ein paar Wochen vor der Geburt und erreicht Erwachsenen Ebenen innerhalb von 1-2 Jahren, während die IgA dauert länger auf normale Werte erreichen. IgG ist die IG mit höheren Ebenen des Fötus, sondern kommt von der Mutter transplazentar.
1.4. CD5 + B-Lymphozyten.
Während der fetalen Entwicklung bei 17. Woche wandert die Lymphe Knoten zuerst fetalen B-Zell-Population, die sich von den bisher untersuchten, sind:
- Haben MIGM, sondern tragen den Oberflächenmarker CD5 +, die gemeinsam mit Thymozyten und T-Zellen .
- Express -Immunglobulin -Gene aus nicht-mutierten Keimbahn.
- Sie produzieren vor allem IgM, IgG und IgA aber, die "natürlichen Antikörper sind." Diese Antikörper sind von geringer Avidität, aber neugierig polirreactivos, und sprechen gut auf Antigen Thymus-unabhängige (nicht-T-Lymphozyten bedarf es der Zusammenarbeit von einem Eingreifen, TH).
- Es wurde vorgeschlagen, dass seine Funktionen könnte möglich sein, eine erste Verteidigungslinie gegen Mikroorganismen darstellen, die Beseitigung der beschädigten Bauteile selbst und die Teilnahme an idiotypischen Netzwerke.
- Der Gegenwert in Maus-Zellen genannt Ly-1 +
- <12% bei erwachsenen peripheren Blut, sondern in der Milz , lymphatische Organe, embryonalen und Nabelschnurblut sind mehr als 50% der LB.
- Es polirreactivos Ac kann gegen Selbst-Ag gerichtet werden: DNA, Ig Fc, Zytoskelett-Proteine, Thyreoglobulin, Insulin, etc. Sie sind in hoher Konzentration in der Erwachsenenbildung und sind charakteristisch für Autoimmunerkrankungen: Rheumatoide Arthritis, Morbus Basedow, Diabetes mellitus Typ I.
- Erhöhte bei chronischer lymphatischer Leukämie.
1.5. Endgültigen Standort der B-Lymphozyten
a) In Bezug auf den Rest von Lymphozyten:
- Milz (primäre und sekundäre Follikel aus weißem Zellstoff Randzone): 50%.
- Lymphknoten (kortikalen Bereich).
- Knochenmark: 75%.
- Periphere Blut: 10-15%.
Plasmazellen sind selten im peripheren Blut (<0,1% der zirkulierenden Lymphozyten). Normalerweise in lymphatischen Organen (rote Fruchtfleisch der Milz und Knochen Drüsen) und Knochenmark.
b) In Bezug auf die LB (in% der LB-Agenturen vertrieben durch):
- Milz : 27%.
- Lymphknoten: 23%.
- Periphere Blut: 20%.
- Ductus thoracicus: 18%.
- Knochenmark: 6%.
- Mandeln: 6%.
- Timo. 1-2% "?.
