Erradicación del VHC en pacientes coinfectados por VIH/VHC: efectos sobre la respuesta inmune y su relación con la aterosclerosis

La introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) marcó un punto de inflexión en la historia de la infección por el VIH por el drástico descenso en la incidencia de las enfermedades oportunistas que, en el pasado, eran la primera causa directa de fallecimiento de los pacientes infectados por el VIH (VIH+) (1). Sin embargo, no parece que el TARGA restaure la salud ad integrum, pues los pacientes VIH+ que se mantienen en tratamiento tienen más riesgo que la población general para sufrir una serie de complicaciones como enfermedad cardiovascular (ECV), neoplasias no definitorias de sida y osteoporosis (2); comorbilidades típicas de personas de edad avanzada que pueden explicarse en parte por inmunoactivación e inmunosenescencia en el contexto de un estado inflamatorio persistente (3). En este sentido, se ha observado que el tratamiento con aspirina puede atenuar la agregación plaquetaria y activación del sistema inmune en pacientes VIH+ en TARGA (4).

Diferentes estudios han mostrado que los pacientes VIH+, en comparación con la población general no infectada por el VIH (VIH-), tienen una mayor tasa de ECV en general (5, 6), y de infarto agudo de miocardio (IAM) en particular (7, 8). Además, son numerosas las pruebas que sugieren que la aterosclerosis preclínica es mayor en pacientes VIH+ que en pacientes VIH- a tenor de los resultados de estudios con pruebas no invasivas como la velocidad de la onda del pulso (VOP) (9), el grosor de la íntima-media de la arteria carótida (gIMC) (10), el índice tobillo brazo (ITB) (11) y la angiocoronariografía por tomografía computarizada (12). No se conocen con exactitud los motivos que predisponen a los pacientes VIH+ a tener un riesgo aumentado de ECV pero todo indica que es algo multifactorial y que influyen en gran parte los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, muchos de los cuales como la hipertensión arterial, la diabetes, la dislipidemia y el tabaquismo, son más prevalentes en los pacientes VIH+ que en la población general (8, 13). Sin obviar la contribución de los factores de riesgo tradicionales, existen pruebas de que diversos factores relacionados con la propia infección por VIH pueden aumentar el riesgo cardiovascular. Entre estos factores, destacan los fármacos antirretrovirales, la dislipidemia secundaria al uso de antirretrovirales, la disfunción inmune, la inflamación, el daño endotelial y quizá un efecto directo del propio virus (7, 14-17).

La disfunción inmunitaria juega un papel importante en el desarrollo de ECV en los pacientes VIH+ (14). Quizás, la evidencia más robusta sea la asociación de valores bajos de células T CD4+ en sangre periférica y aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (14). En este sentido, varios estudios en pacientes VIH+ en TARGA han observado que valores de CD4+ <200/mm3 se asocian a valores elevados de GIMC (18, 19). Además, también se ha encontrado que un nadir de CD4+ <350/mm3 se asocia de manera independiente con mayor endurecimiento arterial (20). Por otro lado, la activación del sistema inmune está estrechamente relacionada con el número de células T CD4+ en sangre periférica (21), pero el impacto de la activación de células T en la enfermedad cardiovascular sigue siendo desconocido. Kaplan y colaboradores han mostrado una asociación de la frecuencia de células T activadas (definido sobre la base de la expresión de HLA-DR y CD38) con aumento del riesgo de placas carotídeas y rigidez de las arterias carótidas, incluyendo una disminución de la distensibilidad elástica y el aumento de módulo de Young (22, 23).

En los pacientes VIH+, el aumento del riesgo de ciertas condiciones asociadas con la edad ha conducido a una preocupación creciente acerca de la influencia de la infección por VIH o su tratamiento sobre el proceso de envejecimiento. La enfermedad cardiovascular es uno de estos síndromes geriátricos precoces que aparecen en los pacientes VIH+ (24). El envejecimiento (senescencia) en personas VIH- se ha asociado con cambios inmunológicos como el aumento de biomarcadores inflamatorios como IL-6, reducción de la proporción de células T CD4+ y CD8 +; disminución de células T vírgenes; disminución de proliferación de células T; reducción del repertorio células T, y aumento células T CD28-CD57+ senescentes (14). Todos estos cambios han sido asociados al riesgo consiguiente de morbilidad, falta de respuesta a vacunas, y muerte. Entonces, puesto que todas estas perturbaciones inmunológicos comunes asociadas con el envejecimiento pueden ser causadas por la infección del VIH (25), no es sorprendente pensar que el VIH pudiera estar relacionado también con la enfermedad cardiovascular. Así, Kaplan y colaboradores encontraron que una frecuencia más alta de células T CD4+ y CD8+ con el fenotipo CD28-CD57+ se asoció con disminución de la distensibilidad carotídea y una mayor prevalencia de lesiones de la arteria carótida en pacientes VIH+ (18, 22).

Dado el papel central que la inflamación crónica aparentemente juega en el desarrollo de la aterosclerosis, ha habido un gran interés en el papel potencial de otras infecciones crónicas proinflamatorias sobre la enfermedad cardiovascular (14). Una mayor carga de patógeno (definida como el número de agentes patógenos infecciosos al que un individuo ha sido expuesto) ha sido independientemente asociada con la aterosclerosis (26), así como con el riesgo de infarto o muerte (27). Aparte de VIH, el Cytomegalovirus (CMV) es el virus más estudiado en relación con la infección crónica proinflamatoria y el riesgo cardiovascular. Los datos disponibles en adultos no infectados por VIH muestran una asociación entre infección por CMV y enfermedad cardiovascular (27, 28). Además, la infección por CMV produce una elevación de los niveles de células T CMV-específicas en pacientes VIH negativos (29). En pacientes VIH+, el número de células T CMV-específicas está aumentada (30), mientras que el tratamiento frente al CMV con valganciclovir reduce significativamente el exceso de activación de células T (31). Además, existe una asociación de la respuesta antigénica inducida por el CMV y valores elevados de gIMC (32). Es posible que células T CMV-específicas puedan producir citoquinas inflamatorias que podrían contribuir a la aterosclerosis en pacientes infectados por VIH.

Otra coinfección común en las personas con VIH es la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Después de la introducción del TARGA, la enfermedad hepática por VHC ha sido identificada como una de las principales causas de morbimortalidad entre los pacientes coinfectados por VIH y VHC (VIH+/VHC+) (33), existiendo evidencias de que esta tendencia no ha cambiado significativamente (34). En España, la información procedente de la Cohorte de Adultos de la Red de Investigación en Sida (CoRIS) nos indica que la tasa ajustada de mortalidad por hepatopatía se ha mantenido estable comparando los periodos de 1997-2003 y 2004-2008 (35) a pesar de la drástica disminución en la prevalencia de coinfección por el VHC en dicha cohorte durante el citado periodo (36).

Aunque aún hay mucha controversia, han surgido evidencias de que la hepatitis C también parece asociarse con el riesgo de enfermedad cardiovascular (37, 38). En la infección crónica por VHC existe una alteración en el balance de citocinas inmunoestimulantes e inhibitorias, lo que favorece un estado inflamatorio (39), y un mayor grado de activación inmune (40, 41). Además, en presencia de alteración de la función hepática, también se han encontrado concentraciones séricas elevadas de IL-6 (inflamación) y dímero-D (activación de la coagulación) (42). Todavía no se conoce bien la repercusión clínica de todos los hallazgos comentados anteriormente, pero existen pruebas de que los pacientes monoinfectados por el VHC presentan mayores tasas de mortalidad cardiovascular que los controles sanos no infectados por VHC (43). En pacientes VIH+, la coinfección por VHC también se ha podido asociar con mayor riesgo de accidente cerebrovascular (44). Además, nuestro grupo también ha encontrado que los pacientes coinfectados VIH/VHC con estadios avanzados de fibrosis tienen niveles plasmáticos elevados de marcadores de inflamación, disfunción endotelial y aterosclerosis (45-47). Por tanto, un hígado dañado y con un grado elevado de fibrosis podría condicionar el nivel de inflamación y activación del sistema inmune de un paciente VIH.

Durante la infección aguda del VIH, un daño sustancial e irreversible ocurre en las barreras mucosas del intestino. El VIH destruye la mayoría de las células T CD4 + del tejido linfático asociado al intestino (GALT) que protege al individuo contra las amenazas infecciosas del tubo digestivo. El resultado es la pérdida de la integridad de la mucosa y la exposición sistémica persistente a los productos microbianos del tubo digestivo (48, 49), proceso conocido como translocación bacteriana intestinal (TBI). Este intestino permeable permite el paso de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos que desencadenan una respuesta inmunológica potente y contribuye a la inflamación sistémica (48, 49). En el contexto de la enfermedad del VIH, el LPS aumenta el factor tisular en monocitos, que a su vez puede causar un efecto procoagulante y aumentar el riesgo de trombosis y muerte (50). Los niveles plasmáticos de LPS y/o biomarcadores relacionados con LPS, como CD14 soluble, también son fuertes predictores de morbi/mortalidad en pacientes infectados por VIH (51, 52), y de un aumento de los valores de gIMC (53). Por otro lado, hay que tener en cuenta que el LPS se metaboliza principalmente en el hígado, por las células de Kupffer, que unen LPS a la LPS binding protein (LBP) y CD14, activando el Toll-like receptor 4 (TLR4) y el factor de transcripción NF?B, el cual promueve la síntesis de citocinas proinflamatorias y profibróticas como TNF?, IL-1, IL-6, e IL-12 (54). En este contexto, los pacientes coinfectados VIH/VHC tendrían la desventaja de la hepatopatía crónica que podría contribuir a un aumento del nivel de inflamación y activación del sistema inmune.

Una manera de estudiar la contribución del VHC a la morbilidad y mortalidad no debida ni a la hepatopatía ni al VIH en pacientes VIH+/VHC+ es el seguimiento de pacientes que reciben tratamiento anti-VHC para investigar los efectos a medio y largo plazo de la erradicación del VHC. En un estudio retrospectivo se observó que la erradicación del VHC tras el tratamiento antiviral en VIH+/VHC+ puede mejorar la recuperación de linfocitos T CD4+ (55). Del mismo modo, en otro estudio retrospectivo llevado a cabo entre grupos del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM), se observó que la erradicación de VHC, en pacientes VIH+/VHC+, se asociaba con un descenso de las concentraciones de moléculas de adhesión e inflamación (56), las cuales se asocian con riesgo de enfermedad cardiovascular (57).

La información más relevante sobre las consecuencias clínicas a largo plazo de la erradicación del VHC en pacientes VIH+ procede de la cohorte de GESIDA de pacientes VIH+/VHC+ (en adelante “cohorte GESIDA de coinfectados”) integrada por más de 1500 pacientes que comenzaron tratamiento para el VHC a partir de enero de 2000 en 19 centros españoles y financiada hasta la fecha con fondos procedentes de la Fundación para la Investigación y la Prevención del Sida en España (FIPSE) y del Fondo de Investigación Sanitaria (FIS). Esta cohorte ha permitido demostrar, de manera inequívoca, que la erradicación del VHC (independientemente de otros factores como el estadio de fibrosis) modifica de manera drástica la historia natural de la enfermedad hepática en los pacientes VIH +, con una reducción de las descompensaciones hepáticas, del hepatocarcinoma, del trasplante hepático y de la muerte por hepatopatía (58); así como de una menor progresión de la infección por VIH con menor mortalidad no hepática (59). La cohorte de GESIDA de coinfectados igualmente ha brindado pruebas de que también se podría reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares (59).

 

3.2.2. Bibliografía más relevante.

1 Palella FJ, Jr., Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 1998; 338(13):853-60.

2 Sackoff JE, Hanna DB, Pfeiffer MR, Torian LV. Causes of death among persons with AIDS in the era of highly active antiretroviral therapy: New York City. Ann Intern Med. 2006; 145(6):397-406.

3 Deeks SG. HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging. Annu Rev Med. 2011; 62:141-55.

4 O’Brien M, Montenont E, Hu L, et al. Aspirin attenuates platelet activation and immune activation in HIV-infected subjects on antiretroviral therapy: A Pilot Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013.

5 Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP, Jr., Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? J Acquir Immune Defic Syndr. 2002; 30(5):471-7.

6 Currier JS, Taylor A, Boyd F, et al. Coronary heart disease in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003; 33(4):506-12.

7 Freiberg MS, Chang CC, Kuller LH, et al. HIV Infection and the Risk of Acute Myocardial Infarction. JAMA Intern Med. 2013:1-9.

8 Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(7):2506-12.

9 Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006; 27(21):2588-605.

10 Grunfeld C, Delaney JA, Wanke C, et al. Preclinical atherosclerosis due to HIV infection: carotid intima-medial thickness measurements from the FRAM study. AIDS. 2009; 23(14):1841-9.

11 Ye Y, Zeng Y, Li X, et al. HIV infection: an independent risk factor of peripheral arterial disease. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010; 53(2):276-8.

12 Lo J, Abbara S, Shturman L, et al. Increased prevalence of subclinical coronary atherosclerosis detected by coronary computed tomography angiography in HIV-infected men. AIDS. 2010; 24(2):243-53.

13 Saves M, Chene G, Ducimetiere P, et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population. Clin Infect Dis. 2003; 37(2):292-8.

14 Hsue PY, Deeks SG, Hunt PW. Immunologic basis of cardiovascular disease in HIV-infected adults. J Infect Dis. 2012; 205 Suppl 3:S375-82.

15 Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2003; 349(21):1993-2003.

16 Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet. 2008; 371(9622):1417-26.

17 Hill A, Sawyer W, Gazzard B. Effects of first-line use of nucleoside analogues, efavirenz, and ritonavir-boosted protease inhibitors on lipid levels. HIV Clin Trials. 2009; 10(1):1-12.

18 Kaplan RC, Kingsley LA, Gange SJ, et al. Low CD4+ T-cell count as a major atherosclerosis risk factor in HIV-infected women and men. AIDS. 2008; 22(13):1615-24.

19 Hsue PY, Lo JC, Franklin A, et al. Progression of atherosclerosis as assessed by carotid intima-media thickness in patients with HIV infection. Circulation. 2004; 109(13):1603-8.

20 Ho JE, Deeks SG, Hecht FM, et al. Initiation of antiretroviral therapy at higher nadir CD4+ T-cell counts is associated with reduced arterial stiffness in HIV-infected individuals. AIDS. 2010; 24(12):1897-905.

21 Benito JM, Zabay JM, Gil J, et al. Quantitative alterations of the functionally distinct subsets of CD4 and CD8 T lymphocytes in asymptomatic HIV infection: changes in the expression of CD45RO, CD45RA, CD11b, CD38, HLA-DR, and CD25 antigens. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1997; 14(2):128-35.

22 Kaplan RC, Sinclair E, Landay AL, et al. T cell activation predicts carotid artery stiffness among HIV-infected women. Atherosclerosis. 2011; 217(1):207-13.

23 Kaplan RC, Sinclair E, Landay AL, et al. T cell activation and senescence predict subclinical carotid artery disease in HIV-infected women. J Infect Dis. 2011; 203(4):452-63.

24 Justice AC. HIV and aging: time for a new paradigm. Curr HIV/AIDS Rep. 2010; 7(2):69-76.

25 Desai S, Landay A. Early immune senescence in HIV disease. Curr HIV/AIDS Rep. 2010; 7(1):4-10.

26 Zhu J, Quyyumi AA, Norman JE, et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am J Cardiol. 2000; 85(2):140-6.

27 Zhu J, Nieto FJ, Horne BD, Anderson JL, Muhlestein JB, Epstein SE. Prospective study of pathogen burden and risk of myocardial infarction or death. Circulation. 2001; 103(1):45-51.

28 Nieto FJ, Adam E, Sorlie P, et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of subclinical atherosclerosis. Circulation. 1996; 94(5):922-7.

29 Sylwester AW, Mitchell BL, Edgar JB, et al. Broadly targeted human cytomegalovirus-specific CD4+ and CD8+ T cells dominate the memory compartments of exposed subjects. J Exp Med. 2005; 202(5):673-85.

30 Naeger DM, Martin JN, Sinclair E, et al. Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease. PLoS One. 2010; 5(1):e8886.

31 Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, et al. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011; 203(10):1474-83.

32 Hsue PY, Hunt PW, Sinclair E, et al. Increased carotid intima-media thickness in HIV patients is associated with increased cytomegalovirus-specific T-cell responses. AIDS. 2006; 20(18):2275-83.

33 Soriano V, Garcia-Samaniego J, Valencia E, Rodriguez-Rosado R, Munoz F, Gonzalez-Lahoz J. Impact of chronic liver disease due to hepatitis viruses as cause of hospital admission and death in HIV-infected drug users. Eur J Epidemiol. 1999; 15(1):1-4.

34 Rosenthal E, Salmon-Ceron D, Lewden C, et al. Liver-related deaths in HIV-infected patients between 1995 and 2005 in the French GERMIVIC Joint Study Group Network (Mortavic 2005 study in collaboration with the Mortalite 2005 survey, ANRS EN19). HIV Med. 2009; 10(5):282-9.

35 Berenguer J, Alejos B, Hernando V, et al. Temporal Trends in Liver-Related Mortality in a Prospective Cohort of HIV-Infected cART Nai?ve Adults in Spain (CoRIS); 1997-2008. 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Pre. Rome, 2011.

36 Perez Cachafeiro S, Del Amo J, Iribarren JA, et al. Decrease in serial prevalence of coinfection with hepatitis C virus among HIV-infected patients in Spain, 1997-2006. Clin Infect Dis. 2009; 48(10):1467-70.

37 Bedimo R, Westfall AO, Mugavero M, Drechsler H, Khanna N, Saag M. Hepatitis C virus coinfection and the risk of cardiovascular disease among HIV-infected patients. HIV Med. 2010; 11(7):462-8.

38 Freiberg MS, Chang CC, Skanderson M, et al. The risk of incident coronary heart disease among veterans with and without HIV and hepatitis C. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011; 4(4):425-32.

39 Jacobson Brown PM, Neuman MG. Immunopathogenesis of hepatitis C viral infection: Th1/Th2 responses and the role of cytokines. Clin Biochem. 2001; 34(3):167-71.

40 Rempel H, Sun B, Monto A, Calosing C, Pulliam L. HCV Stimulates HIV Immune Activation in HIV/HCV Co-infected Subjects on HAART (Paper # 672). Proceedings of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections San Francisco, Californiaof Conference 2010.

41 Kovacs A, Al-Harthi L, Christensen S, Mack W, Cohen M, Landay A. CD8(+) T cell activation in women coinfected with human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus. J Infect Dis. 2008; 197(10):1402-7.

42 Peters L, for the INSIGHT SMART Study Group. Biomarkers of Inflammation and Coagulation and Risk of Non-AIDS Death in HIV/Hepatitis Co-infected Patients in the SMART Study (Paper # 660). Proceedings of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections San Francisco, Californiaof Conference 2010.

43 Guiltinan AM, Kaidarova Z, Custer B, et al. Increased all-cause, liver, and cardiac mortality among hepatitis C virus-seropositive blood donors. Am J Epidemiol. 2008; 167(6):743-50.

44 Sico J, Chang J, Freiberg M, et al. HIV Infection, Hepatitis C Infection, and the Risk of Stroke in the Veterans Aging Cohort Study Virtual Cohort (Paper # 668). Proceedings of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections San Francisco, Californiaof Conference 2010.

45 de Castro IF, Micheloud D, Berenguer J, et al. Hepatitis C virus infection is associated with endothelial dysfunction in HIV/hepatitis C virus coinfected patients. AIDS. 2010; 24(13):2059-67.

46 Guzman-Fulgencio M, Berenguer J, Garcia-Alvarez M, et al. Soluble Fas and Fas ligand in HIV/HCV coinfected patients and impact of HCV therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011; 30(10):1213-21.

47 de Castro IF, Berenguer J, Micheloud D, et al. Serum levels of adipokines in HIV/HCV co-infected patients and their association with insulin resistance and liver disease severity. J Infect. 2010; 61(6):499-501.

48 Lackner AA, Mohan M, Veazey RS. The gastrointestinal tract and AIDS pathogenesis. Gastroenterology. 2009; 136(6):1965-78.

49 Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med. 2006; 12(12):1365-71.

50 Funderburg NT, Mayne E, Sieg SF, et al. Increased tissue factor expression on circulating monocytes in chronic HIV infection: relationship to in vivo coagulation and immune activation. Blood. 2010; 115(2):161-7.

51 Marchetti G, Bellistri GM, Borghi E, et al. Microbial translocation is associated with sustained failure in CD4+ T-cell reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2008; 22(15):2035-8.

52 Sandler NG, Wand H, Roque A, et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. J Infect Dis. 2011; 203(6):780-90.

53 Merlini E, Luzi K, Suardi E, et al. T-cell phenotypes, apoptosis and inflammation in HIV+ patients on virologically effective cART with early atherosclerosis. PLoS ONE. 2012; 7(9):e46073.

54 Creagh EM, O’Neill LA. TLRs, NLRs and RLRs: a trinity of pathogen sensors that co-operate in innate immunity. Trends Immunol. 2006; 27(8):352-7.

55 Potter M, Odueyungbo A, Yang H, Saeed S, Klein MB. Impact of hepatitis C viral replication on CD4+ T-lymphocyte progression in HIV-HCV coinfection before and after antiretroviral therapy. AIDS. 2010; 24(12):1857-65.

56 Guzman-Fulgencio M, Berenguer J, de Castro IF, et al. Sustained virological response to interferon-alpha plus ribavirin decreases inflammation and endothelial dysfunction markers in HIV/HCV co-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2011; 66(3):645-9.

57 Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, et al. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease. Circulation. 2001; 104(12):1336-42.

58 Berenguer J, Alvarez-Pellicer J, Martin PM, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-related complications and mortality in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology. 2009; 50(2):407-13.

59 Berenguer J, Rodriguez E, Miralles P, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces non-liver-related mortality in patients coinfected with HIV and Hepatitis C virus. Clin Infect Dis. 2012; 55(5):728-36.

Artículos relacionados: