Estudios relacionados con la terapia antirretroviral en niños infectados por VIH

Publicado en la Tesis Doctoral de Julia Jensen (Evolución de los eventos clínicos asociados y no asociados a SIDA en niños infectados por el VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad. Universidad Complutense de Madrid.  Febrero de 214)

1. Estudio de resistencias a antirretrovirales.

El objetivo fundamental de la terapia en pacientes que nunca han recibido tratamiento debe ser disminuir al máximo la replicación viral (1). No obstante, muchos niños que comienzan la TARGA no alcanzan CV indetectables probablemente debido a la presencia de mayores niveles de viremia en plasma, uso secuencial de pautas de tratamiento no del todo efectivas, incapacidad para alcanzar adecuados niveles del fármaco en sangre o ausencia de adherencia completa al tratamiento (2, 3). Muchos de estos niños tienen cepas virales resistentes a los fármacos disponibles para tratar la infección y por tanto su pronóstico empeora. Sin embargo, aproximadamente un 40% de estos niños que no logran una supresión viral completa si obtienen beneficios inmunológicos de la terapia, con un aumento en la cifra de linfocitos T-CD4+, probablemente debido a la selección de cepas virales con menos fitness debido a la terapia (4). La elevada tasa de replicación viral del VIH favorece el desarrollo de mutaciones en su genoma (5). El número de variantes genéticas distintas que pueden coexistir en un paciente infectado se estima entre 105 a 1010. A estas variantes se les denomina cuasiespecies, en las cuales pueden existir variantes minoritarias que porten mutaciones de resistencia a antirretrovirales. En presencia de fármacos antirretrovirales, las mutantes con resistencia se seleccionarán, convirtiéndose en la población dominante si no se suprime la replicación viral (6). Por tanto, la resistencia se define como el aumento en la capacidad de replicación viral en presencia de valores terapéuticos de fármacos antirretrovirales.

2. Ensayos de resistencias a antirretrovirales.

La resistencia a fármacos antirretrovirales tiene un origen genotípico y una traducción fenotípica. Esto determina los dos tipos de ensayos o pruebas de resistencia, las genotípicas y las fenotípicas. a) Los ensayos genotípicos detectan mutaciones en el genoma del virus que confieren en mayor o menor grado resistencias. Se realizan aplicando técnicas de amplificación molecular siendo necesario una CV mínima de 500-1.000 copias/ml. Una de las principales limitaciones de los estudios de resistencias es que, por el momento, no son capaces de detectar mutaciones que no representan más del 15? 20% de la población viral. Existen pruebas específicas (PCR alelo específica, secuenciación de genomas individuales, o secuenciación masiva de genomas únicos?UDS) que permiten detectar mutaciones de resistencia en niveles de hasta el 0,1?1% pero en la actualidad no están disponibles para su uso en rutina y tampoco hay estudios que avalen la utilidad clínica de la detección de estas variantes minoritarias (7-9). b) Los ensayos fenotípicos determinan la concentración del fármaco que inhibe el crecimiento en cultivo del VIH. El resultado se expresa como la concentración del fármaco que reduce en el 50% el crecimiento del virus en cultivo (IC50). La principal ventaja del fenotipo es que informa del efecto de la suma de todas las mutaciones en la susceptibilidad del virus, pero los métodos fenotípicos clásicos son complejos, laboriosos, de elevado coste y están poco estandarizados. Actualmente hay pruebas comerciales basadas en la utilización de virus recombinantes que ofrecen mayor rapidez y estandarización. Hay un tercer tipo de prueba de resistencia que predice el fenotipo a partir de los datos del genotipo. Este método es el “fenotipo virtual” y compara las mutaciones detectadas en la muestra del niño con una gran base de datos de muestras obtenidas por análisis de genotipado y fenotipado. Tanto los ensayos genotípicos como fenotípicos pueden detectar virus resistentes a inhibidores de la retrotranscriptasa, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la integrasa del VIH subtipo B (10). Hay poca información disponible sobre la interpretación de estos test en el paciente infectado por otros subtipos.

2.1. Indicaciones de las pruebas de resistencias en el paciente pediátrico.

Aunque las pruebas de resistencia actuales tienen una sensibilidad limitada y un elevado coste, pueden ayudar en la selección del tratamiento antirretroviral más adecuado tanto en el inicio del tratamiento como en el cambio de terapia. Para un buen uso de estas pruebas se debe revisar la historia de todo tratamiento antirretroviral del paciente y de los test de resistencia previos. La no detección de mutaciones no descarta la presencia de virus resistentes que puedan ser seleccionados posteriormente.

2.1.1. Estudio de resistencias en el paciente no tratado.

La transmisión de cepas resistentes a antirretrovirales ha sido ampliamente documentada y esta transmisión se ha asociado a fracaso al tratamiento antirretroviral (11, 12). Estos mutantes resistentes pueden quedar archivados por meses o años y emerger al ser seleccionados por el tratamiento antirretroviral (13). Es recomendable realizar un test de resistencia en todo paciente no tratado. En esta situación es preferible un test de resistencia genotípico porque además de determinar la presencia de mutaciones a antirretrovirales nos permite identificar el subtipo viral y los polimorfismos.

2.1.2. Estudio de resistencias en el paciente sin respuesta al tratamiento.

Aunque el beneficio de los test de resistencia para guiar el tratamiento del niño en fracaso virológico no es tan claro como en adultos (14) es recomendable realizar un test de resistencia para orientar el tratamiento de rescate. El estudio se debe realizar siempre o antes de la retirada del tratamiento o en las primeras 4 semanas tras el cese del tratamiento. Esta estrategia es necesaria para evitar que el predominio del virus wild-type enmascare las mutaciones existentes que pasarían a ser minoritarias y podrían no ser detectables.

3. Determinación del HLA B*5701

Se ha demostrado que los pacientes con HLA B*5701, tienen un mayor riesgo de presentar una hipersensibilidad al tratamiento con abacavir. Debido a que la prevalencia de B*5701 varía en la población, es importante realizar un cribado en individuos infectados por el VIH en quienes se va iniciar tratamiento con este fármaco (15, 16), para prevenir la toxicidad del abacavir en niños con HLA-B*5701 (17, 18).

4. Determinación del tropismo

El CCR5 y el CXCR4 son dos receptores de quimiocinas necesarios para la entrada del VIH en la célula. La utilización de uno u otro de estos co-receptores por parte del virus define su tropismo. De esta manera hay virus R5, virus X4, o virus mixtos R5X4 que podrían usar ambos receptores. Actualmente se están desarrollando y existe una nueva generación de fármacos que son antagonistas de CCR5 y que presentan una actividad anti-VIH específica y potente in vitro y se muestran eficaces en pacientes con tropismo R5 (19, 20), pero no aportan ningún beneficio en aquellos con tropismo X4, y se ha planteado alguna duda cuando el tropismo es mixto R5X4 (21). Por tanto, la determinación del tropismo viral en el paciente infectado por el VIH, previo al tratamiento con antagonistas de CCR5, es clave para la administración de este tipo de fármacos, recomendándose de momento su uso sólo en aquellos en los que se confirme que tienen virus con tropismo R5.

5. Concentraciones plasmáticas de antirretrovirales.

La monitorización de los niveles terapéuticos de fármacos es una estrategia por la cual la dosis de un fármaco se modifica en función de su concentración plasmática con el objetivo de mantenerla dentro de unos límites terapéuticos previamente definidos, mejorando la eficacia terapéutica y evitando toxicidad (22, 23). Los cambios fisiológicos propios de la infancia y adolescencia están implicados en los procesos de farmacocinética y farmacodinámica, por lo que los pacientes pediátricos infectados por el VIH tienen un riesgo alto de presentar concentraciones plasmáticas infra terapéuticas de AR (antirretrovirlales). Por ello la monitorización de las concentraciones plasmática de los antirretrovirales es una herramienta especialmente útil para optimizar el tratamiento de niños y adolescentes, aunque aún se necesitan más datos para establecer valores de referencias específicos para niños y adolescentes (23-26). La monitorización de los niveles de ITINN y de IP son los más útiles porque: a) tienen una variabilidad interindividual alta y una variabilidad intraindividual escasa de sus parámetros farmacocinéticos; b) hay correlación entre la concentración plasmática y la eficacia terapéutica y la toxicidad; y c) ambos grupos de antirretrovirales tienen un margen terapéutico estrecho. La monitorización es asimismo útil en los IP potenciados, ya que, las concentraciones utilizadas podrían ser insuficientes para virus con mutaciones múltiples o excesivamente altas y asociadas a toxicidad (27-30). Sin embargo, no hay una opinión unánime sobre qué parámetro farmacocinético es el más adecuado para predecir la eficacia clínica de los ITINN o IP: a) Cmin o concentración plasmática más baja a lo largo del intervalo de dosificación del fármaco, fácil de obtener y ampliamente utilizado; b) Cmax o exposición máxima del fármaco, relacionada fundamentalmente con la toxicidad o c) exposición total al fármaco, que se ha relacionado con la eficacia y con la toxicidad pero que precisa de varias determinaciones por lo que es difícil de realizar y utilizar en la práctica clínica habitual (25, 31-34). Tampoco existen valores de referencia para todos los antirretrovirales y para aquellos niños/adolescentes con experiencia previa a los antirretrovirales, la interpretación de los niveles plasmáticos de fármacos debe tener en cuenta la sensibilidad de las cepas virales con posibles mutaciones de resistencia utilizando parámetros más complejos como el cociente inhibitorio (IQ: Cmin/ IC50). A pesar de estas limitaciones, numerosos estudios demuestran que si los AR se ajustan según los niveles plasmáticos hay una mejor respuesta virológica. Además la monitorización de las concentraciones plasmáticas es una herramienta útil para monitorizar la adherencia a los tratamientos en la práctica clínica. REFERENCIAS 1. Bekker V, Scherpbier HJ, Steingrover R, Jurriaans S, Lange JM, Wolthers KC, et al. Viral dynamics after starting first-line HAART in HIV-1-infected children. Aids. 2006 Feb 28;20(4):517-23. 2. Faye A. [New challenges in therapeutic management of human immunodeficiency virus-infected children]. Arch Pediatr. 2007 Feb;14(2):212-8. 3. Doerholt K, Sharland M, Ball C, DuMont G. Paediatric antiretroviral therapy audit in South London. HIV Med. 2002 Jan;3(1):44-8. 4. Puthanakit T, Oberdorfer P, Akarathum N, Wannarit P, Sirisanthana T, Sirisanthana V. 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