Evaluación de marcadores de riesgo cardiovascular en pacientes VIH

El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha conseguido reducir de forma espectacular la mortalidad y ha mejorado la calidad de vida del paciente infectado por el VIH [1]. No obstante, no parece que el TARGA restaure la salud por completo, pues los pacientes VIH+ tienen una tasa de mortalidad unas 5 veces superior a la de la población general de la misma edad y sexo [2]. La tendencia actual indica un aumento de una serie de complicaciones como enfermedad cardiovascular (ECV), neoplasias no definitorias de sida y osteoporosis [3]; comorbilidades típicas de personas de edad avanzada que pueden explicarse en parte por inmunoactivación e inmunosenescencia en el contexto de un estado inflamatorio persistente [4]. Datos recientes muestran que los pacientes infectados por el VIH tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica que la población no infectada por VIH [5-7]. Además, son numerosas las pruebas que sugieren que la aterosclerosis preclínica es mayor en pacientes VIH+ que en pacientes VIH- a tenor de los resultados de estudios con pruebas no invasivas como velocidad de la onda del pulso [8], grosor de la íntima-media de la arteria carótida (gIMC) [9], índice tobillo brazo (ITB) [10] y angiocoronariografía por tomografía computarizada [11].

No se conocen con exactitud los motivos que predisponen a los pacientes VIH+ a un riesgo aumentado de ECV pero todo indica que es algo multifactorial. Por un lado, existen los factores tradicionales de riesgo cardiovascular (RCV), muchos de los cuales como la hipertensión arterial, la diabetes, la dislipidemia y el tabaquismo, son más prevalentes en los pacientes VIH+ que en la población general [7, 12]. También hay que tener en cuenta otros factores muy prevalentes en esta población como son el alcohol, consumo de tóxicos como cocaína, coinfecciones por otros virus que comparten vías de transmission con el VIH conmo el VHC y VHB (la hepatitis crónica B y la hepatitis C se asocian a un mayor riesgo cardiovascular).

Por otro lado, existen pruebas de que la propia infección por VIH, los fármacos antirretrovirales, la disfunción inmune y la inflamación pueden contribuir al RCV.

a) Se ha observado un incremento en riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) a medida que aumentaba el tiempo de exposición a la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) [13-15]. Posteriormente, los investigadores del D:A:D encontraron que el uso de indinavir, lopinavir-ritonavir, didanosina, y abacavir, se asoció a mayor riesgo de IAM [16]. Además, se ha observado dislipemia y valores de colesterol elevados en pacientes tratados con fosamprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir y efavirenz en combinación con análogos de núcleos(t)idos diferentes a tenofovir y que globalmente el tenofovir tiene un efecto protector [17].

b) La disfunción inmunitaria (nadir de CD4+ < 350/mm3) se ha asociado a mayor rigidez arterial [18], siendo posible que este efecto sea mediado por la activación crónica del sistema inmune que se observa en estos pacientes con inmunodeficiencia [19]. Se ha investigado mucho sobre el papel de las células activadas y sus productos inflamatorios en la aterosclerosis [20]. Muchos marcadores de inmunoactivación, incluidas las células T CD38+HLADR+ están elevados en pacientes VIH+ [19] y recientemente se ha comunicado que la frecuencia de células T activadas se asocia con mayor RCV en este grupo de población [21]. Por otro lado, las células T reguladoras (Treg) están implicadas en la regulación de la respuesta inmune y se han relacionado con una disminución de la aterosclerosis en la población general [22].

c) La propia replicación del VIH podría contribuir a esta activación inmunológica y a un incremento de la inflamación que podría contribuir a un aumento de ECV [23, 24]. Los mecanismos por los cuales la infección VIH puede acelerar la ateroesclerosis están en investigación. Sin embargo, existe una creciente evidencia de que la activación inmune persistente y la inflamación en todos personas con infección VIH, incluso en aquellos con supresión virológica en tratamiento antirretroviral y el estado crónico de hipercoagulabilidad, pueden contribuir al daño endotelial. Esta inflamación crónica pude persistir como un mecanismo patogénico de disfunción endotelial y es evaluado por la vasodilatación mediada por flujo de la arteria braquial que se relaciona con la severidad/extensión de la aterosclerosis y está alterada en la mayoría de los sujetos con infección VIH. Así, los niveles plasmáticos, ajustados por edad, de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus), IL-6, dímero D y cistatina C eran más altos en los pacientes VIH+, independientemente de que estuvieran o no recibiendo tratamiento antirretroviral y tuvieran o no supresión completa de la carga viral de VIH [25]. También se ha observado una reducción en el número de ECV en los pacientes con supresión mantenida de la replicación del VIH [26], y que algunos marcadores de inflamación (IL-6) y coagulación (dímero-D) se asociaban de manera independiente con mayor mortalidad en pacientes VIH [27]. En un trabajo reciente, Hsu et al midieron el engrosamiento de la íntima-media carotídea en una cohorte de adultos VIH+ y VIH negativos, incluyendo un grupo de VIH positivos con carga viral indetectable y CD4 preservados (“controladores de élite”). Todos los VIH positivos tenían mayor engrosamiento carotídeo que los VIH negativos, independiente de la exposición antirretroviral, viremia o inmunodeficiencia avanzada. Incluso los “controladores de élite” tenían mayor engrosamiento que los no VIH [28]. Estos hallazgos sugieren que la infección VIH “per se” o acompañando a un proceso inflamatorio crónico de bajo grado implica, incluso en aquellos con viremia controlada, un riesgo mayor de CVD.

d) La inflamación sistémica asociada al SIDA, destacando:

d1) La translocación bacteriana intestinal. El intestino contiene normalmente el 70% de los linfocitos del cuerpo formando parte de lo que se conoce como tejido linfático asociado al intestino (GALT) que protege al cuerpo contra las amenazas infecciosas del tubo digestivo. Desde la primoinfección, el VIH daña al GALT dando lugar a una depleción acusada de células T CD4+ que facilita la translocación bacteriana intestinal que no es otra cosa que el paso de microorganismos intestinales al torrente sanguíneo [29]. Este intestino permeable permite el paso de los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos que desencadenan una respuesta inmunológica potente y contribuye a la inflamación sistémica. Además, hay que tener en cuenta que el LPS se metaboliza en el hígado por las células de Kupffer que unen LPS a la LPS binding protein (LBP) y CD14, activando el Toll-like receptor 4 (TLR4) y el factor de transcripción NF?B, el cual promueve la síntesis de citocinas proinflamatorias y profibróticas como TNF?, IL-1, IL-6, e IL-12 [30]. Estas citocinas proinflamatorias liberadas interactúan con receptores específicos en diversos tipos de células y activan vías de señalización de JAK-STAT, NF kappaB, y Smad [31]. También inducen la fosforilación y activación de las JAK cinasas (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2) que se unen a las proteínas de señalización STAT [31]. Estas citocinas pueden en última instancia interactuar con: i) las mitocondrias, aumentando la producción de especies reactivas de oxígeno, ii) las células endoteliales, con producción de mediadores vasodilatadores como el óxido nítrico, la prostaciclina, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio,y la bradicinina; así como de mediadores vasoconstrictores como la endotelina y la angiotensina II, iii) las células musculares lisas del vaso para activar Ca (2 +), la proteína quinasa C, Rho-cinasa, y las vías MAPK, que promueven el crecimiento celular y la migración, y la reactividad de las CMLV. iv) la matriz extracelular que se ve modificada por la producción de integrinas, moléculas de adhesión y metaloproteinasas de matriz (MMP) [31].

d2) Otras coinfecciones virales. Es posible que otras infecciones virales puedan contribuir a aumentar la morbilidad y mortalidad de los pacientes VIH+ debido a una inflamación persistente. Tal es el caso de la infección por Cytomegalovirus (CMV) que se asocia de manera independiente con un mayor grosor de la IMC [32]. Otro ejemplo podría ser la infección crónica por VHC que provoca una alteración en el balance entre las citocinas inmunoestimulantes e inhibitorias lo que favorece un estado inflamatorio [33] y un mayor grado de activación inmune [34, 35]. Estas citocinas proinflamatorias liberadas interactúan con receptores específicos en diversos tipos de células y activan vías de señalización que provocan activación del sistema inmune [31], la cual conduce a una inflamación persistente que puede desencadenar en una disfunción endotelial que puede jugar un papel decisivo en la aterogénesis y patogénesis cardiovascular [36].

Ya que cada vez hay más evidencias del aumento del riesgo cardiovascular (RCV) entre los pacientes con infección por el VIH la evaluación del RCV en estos pacientes es esencial para poder adoptar medidas de prevención de la morbimortalidad cardiovascular (www.europeanaidsclinicalsociety.org). En los pacientes con riesgo cardiovascular alto, el riesgo de enfermedad cardiovascular o muerte por causa cardíaca será mayor que el riesgo de progresión a SIDA o muerte y la detección de ateroesclerosis preclínica en los pacientes VIH+ puede ser una estrategia diagnóstica para estratificar mejor a los pacientes y emplear medidas ajustadas al riesgo individual y controlar la progresión de la enfermedad ateroesclerótica.

Evaluación del riesgo cardiovascular

A) Algoritmos predictivos:

A partir de los marcadores clásicos de RCV se pueden calcular distintas escalas que predicen el riesgo de desarrollar un episodio coronario en los próximos 5-10 años tales como los índices de:

– Framingham [37, 38]: valora el riesgo de desarrollar un episodio coronario en los próximos 10 años, clasificándolo en bajo (< 10%), intermedio (10-20%) y alto (20%). Para su cálculo se utilizan las siguientes variables: edad, sexo, tabaquismo, hipertrofia ventricular izquierda por electrocardiograma, diabetes mellitus, presión arterial sistólica con o sin tratamiento, cHDL y cLDL.

– SCORE [39]: tablas de riesgo basadas en la población europea. Estima el riesgo conjunto de mortalidad coronaria, cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, arteriopatía periférica y otras como aneurisma disecante de aorta en sujetos de 40 a 65 años y no permite valorar a los diabéticos de forma diferenciada. Un SCORE superior o igual a 5% considera al individuo en riesgo alto de sufrir un evento cardiovascular mayor en los próximos 10 años.

– D.A.D [40]: estimación del riesgo a 5 años. Para su cálculo se utilizan las siguientes variables: número de años con indinavir o lopinavir, tratamiento actual con indinavir, lopinavir o abacavir, sexo, edad, tabaquismo actual o previo, diabetes, historia familiar de cardiopatía, presión sistólica, colesterol total, HDL.

En cualquier caso, se trata de modelos estadísticos que calculan la probabilidad de sufrir un evento cardiovascular a partir de unos factores de riesgo basales, los cuales suelen infra-estimar el riesgo de ECV en pacientes VIH [41]. En el estudio D:A:D por cada año de seguimiento, el número de IAM era mayor que el predicho por las tablas de riesgo [42]. Estos modelos no pueden predecir con exactitud el riesgo en una población VIH debido a que estos pacientes suelen ser más jóvenes que en las poblaciones para las cuales se han desarrollado las herramientas de predicción, ya que puede haber un efecto independiente de la infección VIH subyacente, un efecto independiente del TARGA, y efecto de algunos de los factores de riesgo convencionales que pueden diferir de lo que se ha observado en la población general [43]. Concretamente para la infección VIH, las estimaciones de riesgo de ECV se han re-calibrado por los investigadores de la cohorte D:A:D y de otros grupos, generando un nuevo algoritmo de predicción adaptado a estos pacientes [40]. Este modelo incorpora la exposición inhibidor de la proteasa y los factores tradicionales de riesgo de cardiopatía coronaria (por ejemplo, la edad, el consumo de tabaco) y como variable dependiente los eventos coronarios (incluyendo IAM).

B) Nuevos instrumentos de evaluación del riesgo cardiovascular:

– El índice tobillo brazo (ITB) es el cociente entre la presión arterial sistólica maleolar y la presión arterial sistólica en el brazo. Se trata de una prueba sencilla, barata, reproducible y útil para la detección de pacientes con RCV alto, incluso en pacientes sin manifestaciones clínicas [44]. Así, la búsqueda de un ITB patológico en asintomáticos sería una manera de identificar a sujetos de riesgo elevado; si bien, no existe todavía validación clínica definitiva del ITB en pacientes VIH+ ya que hay datos discordantes [45, 46]. Se determina con una sonda Doppler (Hadeco bidop ES-100V3 con transductor de sonda de 8 MHz) y con un esfigmógrafo. En cada miembro se realizan 2 tomas de presión arterial, con el paciente tumbado en camilla, en ambiente tranquilo y tras 5 minutos de reposo y siguiendo la técnica estandarizada de la determinación. El ITB resulta del cociente entre la presión medida en el miembro inferior y la del miembro superior ipsolateral. Se elige el peor de los resultados cuando el ITB es diferente en un lado del sujeto que en otro. El ITB saldrá de dividir el valor mayor de cada tobillo por el del brazo. Un ITB es patológico cuando es inferior a 0,9 o mayor de 1,4 o incompresible (continua habiendo pulso a pesar de comprimir a 250 mmHg).

– El grosor de la intima-media de la carótida (gIMC) con eco-doppler se ha convertido en uno de los “gold stantard” para evaluar la formación de placas de ateroma [47], capaz de predecir ECV en la población general [48] y en pacientes VIH [49, 50]. Es un test no invasivo, en donde las paredes de la carótida se miden mediante el uso de ultrasonido en modo bidimensional (transductor lineal de alta resolución de 7,5MHz de frecuencia para la imagen en tiempo real de los troncos supraórticos y de 2,5Mhz para el estudio doppler), según un protocolo estandarizado y validado [48]. Se identificarán tres segmentos de las arterias carótidas en los que se llevarán a cabo las mediciones en la arteria carótida común (1 cm proximal a la bifurcación), el bulbo carotídeo (en la bifurcación) y la arteria carótida interna (1 cm distal a la bifurcación) [51]. El valor de la media de las mediciones obtenidas en los tres segmentos se utilizará para el análisis estadístico. Se seguirán los criterios de consenso de Mannheim de grosor intima-media carotideo [47]. La presencia de aterosclerosis subclínica se define como un valor de la mediana de gIMC >0.8 mm o la presencia de una placa de ateroma. Una placa ha sido definida como un engrosamiento >1.5 mm o de la presencia de una estructura focalizada que invade el lumen arterial en al menos 0.5mm o valores superiores al 50% del GIM adyacente [47]. Las diferencias en el grosor carotídeo tiene importantes implicaciones en el riesgo cardiovascular, ya que el riesgo relativo de accidente cerebro-vascular se incrementa un 18% y el riesgo de infarto de miocardio un 15% por 0,10mm de incremento del grosor carotídeo. Sin embargo, este método necesita de un aparataje y personal especializado y entrenado que no siempre está disponible en los hospitales.

– La determinación rutinaria de biomarcadores no está generalizada y , básicamente, su función consiste, en caso de ser positivos, en determinar la necesidad de una mayor intensidad terapéutica para obtener los objetivos. Por tanto, hoy por hoy, los nuevos biomarcadores no se pueden recomendar de manera rutinaria en la práctica clínica. Además, los marcadores de RCV clásicos no están totalmente validados en la población VIH ya que en muchos casos tienen una eficacia menor. Por este motivo, la búsqueda de un marcador de RCV alternativo con una fiabilidad y exactitud diagnóstica adecuada se ha convertido en una de las líneas de trabajo de muchos grupos clínicos que trabajan con pacientes VIH. Actualmente, se está lejos de disponer de un ensayo de análisis de un determinado marcador que presente una correlación adecuada con el grado de aterosclerosis. Existen marcadores de riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica relacionados con inflamación, daño endotelial, coagulación y activación inmune que podrían llegar a ser útiles en clínica, pero para que un marcador de RCV sea de utilidad debe ser fácil de determinar, rápido, no invasivo, reproducible, barato (coste-efectivo), estable (poca variabilidad no explicable en el tiempo), que sea de metodología estandarizada, con estudios en población de referencia y en otras poblaciones, capacidad demostrada de predecir riesgo en estudios prospectivos y lo más importante, que añada valor predictivo a las pruebas ya disponibles.

Bibliografía:

1. Palella FJ, Jr., Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338:853-60.

2. Martinez E, Milinkovic A, Buira E, et al. Incidence and causes of death in HIV-infected persons receiving highly active antiretroviral therapy compared with estimates for the general population of similar age and from the same geographical area. HIV medicine 2007; 8:251-8.

3. Sackoff JE, Hanna DB, Pfeiffer MR, Torian LV. Causes of death among persons with AIDS in the era of highly active antiretroviral therapy: New York City. Ann Intern Med 2006; 145:397-406.

4. Deeks SG. HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging. Annu Rev Med 2011; 62:141-55.

5. Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP, Jr., Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:471-7.

6. Currier JS, Taylor A, Boyd F, et al. Coronary heart disease in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33:506-12.

7. Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-12.

8. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006; 27:2588-605.

9. Grunfeld C, Delaney JA, Wanke C, et al. Preclinical atherosclerosis due to HIV infection: carotid intima-medial thickness measurements from the FRAM study. AIDS 2009; 23:1841-9.

10. Ye Y, Zeng Y, Li X, et al. HIV infection: an independent risk factor of peripheral arterial disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 53:276-8.

11. Lo J, Abbara S, Shturman L, et al. Increased prevalence of subclinical coronary atherosclerosis detected by coronary computed tomography angiography in HIV-infected men. AIDS 2010; 24:243-53.

12. Saves M, Chene G, Ducimetiere P, et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population. Clin Infect Dis 2003; 37:292-8.

13. Kaplan RC, Kingsley LA, Sharrett AR, et al. Ten-year predicted coronary heart disease risk in HIV-infected men and women. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2007; 45:1074-81.

14. d’Arminio A, Sabin CA, Phillips AN, et al. Cardio- and cerebrovascular events in HIV-infected persons. AIDS 2004; 18:1811-7.

15. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349:1993-2003.

16. Worm SW, Sabin C, Weber R, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. The Journal of infectious diseases 2010; 201:318-30.

17. Hill A, Sawyer W, Gazzard B. Effects of first-line use of nucleoside analogues, efavirenz, and ritonavir-boosted protease inhibitors on lipid levels. HIV Clin Trials 2009; 10:1-12.

18. Ho JE, Deeks SG, Hecht FM, et al. Initiation of antiretroviral therapy at higher nadir CD4+ T-cell counts is associated with reduced arterial stiffness in HIV-infected individuals. AIDS 2010; 24:1897-905.

19. Benito JM, Zabay JM, Gil J, et al. Quantitative alterations of the functionally distinct subsets of CD4 and CD8 T lymphocytes in asymptomatic HIV infection: changes in the expression of CD45RO, CD45RA, CD11b, CD38, HLA-DR, and CD25 antigens. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997; 14:128-35.

20. Andersson J, Libby P, Hansson GK. Adaptive immunity and atherosclerosis. Clin Immunol 2010; 134:33-46.

21. Kaplan RC, Sinclair E, Landay AL, et al. T cell activation and senescence predict subclinical carotid artery disease in HIV-infected women. J Infect Dis 2011; 203:452-63.

22. Mallat Z, Ait-Oufella H, Tedgui A. Regulatory T-cell immunity in atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2007; 17:113-8.

23. Marin B, Thiebaut R, Bucher HC, et al. Non-AIDS-defining deaths and immunodeficiency in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS 2009; 23:1743-53.

24. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006; 355:2283-96.

25. Neuhaus J, Jacobs DR, Jr., Baker JV, et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J Infect Dis 2010; 201:1788-95.

26. Phillips AN, Neaton J, Lundgren JD. The role of HIV in serious diseases other than AIDS. AIDS 2008; 22:2409-18.

27. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med 2008; 5:e203.

28. Hsue PY, Hunt PW, Schnell A, et al. Role of viral replication, antiretroviral therapy, and immunodeficiency in HIV-associated atherosclerosis. AIDS 2009; 23:1059-67.

29. Lackner AA, Mohan M, Veazey RS. The gastrointestinal tract and AIDS pathogenesis. Gastroenterology 2009; 136:1965-78.

30. Creagh EM, O’Neill LA. TLRs, NLRs and RLRs: a trinity of pathogen sensors that co-operate in innate immunity. Trends Immunol 2006; 27:352-7.

31. Sprague AH, Khalil RA. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. Biochem Pharmacol 2009; 78:539-52.

32. Hsue PY, Hunt PW, Sinclair E, et al. Increased carotid intima-media thickness in HIV patients is associated with increased cytomegalovirus-specific T-cell responses. AIDS 2006; 20:2275-83.

33. Jacobson Brown PM, Neuman MG. Immunopathogenesis of hepatitis C viral infection: Th1/Th2 responses and the role of cytokines. Clin Biochem 2001; 34:167-71.

34. Rempel H, Sun B, Monto A, Calosing C, Pulliam L. HCV Stimulates HIV Immune Activation in HIV/HCV Co-infected Subjects on HAART (Paper # 672). In: 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (San Francisco, California).

35. Kovacs A, Al-Harthi L, Christensen S, Mack W, Cohen M, Landay A. CD8(+) T cell activation in women coinfected with human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus. J Infect Dis 2008; 197:1402-7.

36. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104:365-72.

37. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998; 97:1837-47.

38. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S, Jr., Fuster V. Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 1999; 100:1481-92.

39. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European heart journal 2003; 24:987-1003.

40. Friis-Moller N, Thiebaut R, Reiss P, et al. Predicting the risk of cardiovascular disease in HIV-infected patients: the data collection on adverse effects of anti-HIV drugs study. European journal of cardiovascular prevention and rehabilitation : official journal of the European Society of Cardiology, Working Groups on Epidemiology & Prevention and Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology 2010; 17:491-501.

41. Schambelan M, Wilson PW, Yarasheski KE, et al. Development of appropriate coronary heart disease risk prediction models in HIV-infected patients. Circulation 2008; 118:e48-53.

42. Law MG, Friis-Moller N, El-Sadr WM, et al. The use of the Framingham equation to predict myocardial infarctions in HIV-infected patients: comparison with observed events in the D:A:D Study. HIV medicine 2006; 7:218-30.

43. Friis-Moller N, Worm SW. Can the risk of cardiovascular disease in HIV-infected patients be estimated from conventional risk prediction tools? Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2007; 45:1082-4.

44. O’Hare AM, Katz R, Shlipak MG, Cushman M, Newman AB. Mortality and cardiovascular risk across the ankle-arm index spectrum: results from the Cardiovascular Health Study. Circulation 2006; 113:388-93.

45. Salas D, Olalla J, Del Arco A, et al. [Factors associated with an abnormal ankle-braquial index in a cohort of patients with HIV-1 infection]. Medicina clinica 2010; 135:533-6.

46. Gutierrez F, Bernal E, Padilla S, Hernandez I, Masia M. Relationship between ankle-brachial index and carotid intima-media thickness in HIV-infected patients. AIDS 2008; 22:1369-71.

47. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, et al. Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004-2006). An update on behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels, Belgium, 2006. Cerebrovasc Dis 2007; 23:75-80.

48. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK, Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. The New England journal of medicine 1999; 340:14-22.

49. Mangili A, Polak JF, Skinner SC, et al. HIV infection and progression of carotid and coronary atherosclerosis: the CARE study. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 58:148-53.

50. Baker JV, Henry WK, Patel P, et al. Progression of carotid intima-media thickness in a contemporary human immunodeficiency virus cohort. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2011; 53:826-35.

51. Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT, et al. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. Journal of the American Society of Echocardiography : official publication of the American Society of Echocardiography 2008; 21:93-111; quiz 189-90.

Artículos relacionados: