Factores predictivos de respuesta al tratamiento antiviral con el IFN pegilado alfa y RBV

El objetivo de la terapia antiviral en la hepatitis crónica por VHC es lograr una RVS, definida esta como la normalización de la ALT y negativización del ARN viral después de 24 semanas tras finalizar el tratamiento. El objetivo a largo plazo sería disminuir la cirrosis y hepatocarcinoma. De hecho, en un porcentaje de pacientes cirróticos en los que hay RVS se produce reversión de la cirrosis. En pacientes tratados en los que no se alcanza RVS inicialmente puede estar disminuido el riesgo de hepatocarcinoma si se normaliza transaminasas pero en seguimientos más largos el riesgo se iguala. Puede haber un enlentecimiento del ritmo de progresión a cirrosis.

La resistencia del VHC se define como la persistencia del ARN-VHC tras el tratamiento. La incidencia de resistencias del VHC a las terapias con IFN varía según el régimen de administración.

– Casi en el 60% con el régimen basado en 3 MU de IFN alfa 3 veces por semana más RBV, 1.000 a 1.200 mg/día, durante 24 a 48 semanas. La recidiva viral es de un 2-4 % tras 5 años de seguimiento.

– Un 60 a 75% de resistencias del VHC con el IFN pegilado alfa semanal. La recidiva viral es menor del 1% tras 5 años de seguimiento.

– Un 50% de resistencias del VHC con el IFN pegilado alfa y RBV.

Las causas de resistencia al tratamiento con IFN son multifactoriales relacionados con:

– Régimen de tratamiento.

– Factores del huésped.

– Forma de presentación o severidad de la infección por el VHC.

– Factores virales.

1. Factores relacionados con el tratamiento.

1.1. Cinética de replicación viral.

La cinética de replicación viral es estable en la etapa crónica de la infección, la producción viral por las células infectadas es compensada por la destrucción periférica del virus, mientras que la células infectadas de novo se compensa por la muerte de las células infectadas. La vida media estimada del virión libre de 3 horas, y una tasa de producción-aclaramiento diaria de 1012 partículas virales por día.

La administración IFN alfa induce una típica declinación bifásica de la replicación viral:

1ª fase: en las primeras 24 horas tras la administración, se observa una rápida disminución de la carga viral debida a la inhibición directa del IFN sobre la producción viral. Esta disminución se observa tanto en los pacientes que al final del tratamiento conseguirán una RVS como en los que no.

2ª fase: La segunda fase de descenso de la carga viral es más paulatina y se corresponde con la muerte de las células infectadas por el VHC con participación de la respuesta inmune específica, en la que el IFN inhibe la producción viral, y conduce al aclaramiento del ARN viral en una gran proporción de pacientes.

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Se ha propuesto recientemente una 3ª fase que representa la eliminación de viriones de células infectadas mediada por mecanismos inmunitarios celulares. Probablemente esta fase represente un aumento de la degradación de células infectadas causada por la potenciación de la respuesta inmune que produce la RBV asociada al IFN pegilado.

La duración del tratamiento influye significativamente en la respuesta al mismo. Tratamientos prolongados disminuyen significativamente la incidencia de recaída en los pacientes con aclaramiento del ARN viral durante el mismo. Una corta fase de inducción seguida de una larga fase de mantenimiento es predictivo de RVS.

La respuesta al tratamiento de la hepatitis C se mide por el cambio en la carga viral del VHC en distintos momentos o endpoint de eficacia. Ya que es una práctica común para liberar los datos provisionales de los ensayos de tratamiento del VHC, es importante entender lo que significan estos términos para que los resultados provisionales pueden ser correctamente interpretados. Es importante tener en cuenta el umbral de detección de la prueba utilizada para medir la carga viral del VHC, ya que estos umbrales son muy variables. Las pruebas más sensibles pueden detectar> 5 copias UI / mL.

a) RVR (respuesta virológica rápida): RVR significa que no hay hepatitis C detectable del virus en la sangre después de 4 semanas de tratamiento. Se considera como uno de los factores predictivos de RVS independientes más importantes. Si embargo no es  muy preciso para predecir que es poco probable la RVS. Por lo tanto, el tratamiento del VHC no se debe suspender si no hay RVR. RVR se utiliza principalmente en la investigación.

b) EVR (respuesta virológica temprana): EVR significa que la carga viral del VHC ha disminuido en un 99% (2 logs), o es indetectable después de 12 semanas de tratamiento para el VHC. Una EVR es un buen predictor de la respuesta definitiva para el tratamiento del VHC. Si una persona no tiene una EVR, sus posibilidades de RVS es muy baja (1-4%). Por lo general, el tratamiento del VHC se debe suspender en las personas que no tienen una EVR.

c) ETR (“End-of-Treatment Response”): ETR significa que no hay virus detectable de hepatitis C en sangre a la finalización del tratamiento del VHC. El ETR es generalmente más alta que la tasa de SVR, ya que el VHC puede reaparecer en la sangre de una persona después de la finalización del tratamiento del VHC.

d) SVR (respuesta virológica sostenida): SVR significa que no hay virus de la hepatitis C detectable en la sangre seis meses después de que una persona completa el tratamiento del VHC. Muchos expertos opinan que SVR es una cura, y es una indicación de remisión a largo plazo. Las tasas de SVR son siempre menores que las tasas de respuesta de los puntos de tiempo anterior.

e) SVR-12: SVR-12 significa que no hay virus de la hepatitis C detectable en la sangre 12 semanas después de la finalización del tratamiento del VHC. Aunque no ha sido validado de manera prospectiva, muchos expertos coinciden en que la recaída (es decir, la aparición de virus de la hepatitis C detectable en la sangre después de la finalización del tratamiento) es más probable que ocurra dentro de estas 12 semanas. Sin embargo, la FDA y otras agencias reguladoras requieren 24 semanas de seguimiento post-tratamiento para que una persona se considera que ha alcanzado una RVS.

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Hay una población creciente de personas que no tienen una respuesta virológica sostenida del tratamiento del VHC, es decir, tienen un los fracaso del tratamiento. Es importante saber cómo fue la respuesta su primer curso de tratamiento frente al VHC, ya que estos factores ayudan a predecir la probabilidad de SVR en el re-tratamiento.

a) Nula respuesta (null-reponder): Una respuesta nula es alguien que consigue poca o ninguna disminución en la carga viral del VHC durante el tratamiento del VHC. Un null-reponder es muy improbable que responder a un nuevo tratamiento con un régimen basado en interferón.

b) No respondedores (non-responder): A menudo se refiere como "el fracaso del tratamiento", un no respondedor es una persona que no tiene una EVR o, si permanecen en tratamiento durante 24 semanas, no siempre tienen una caída de 2 log (99%) de carga viral del VHC o ARN del VHC indetectable en tratamiento de la hepatitis C.

c) Respondedor parcial: Un respondedor parcial es alguien que experimenta al menos una reducción de 2 log en la carga viral del VHC durante el tratamiento del VHC. Un respondedor parcial tiene más probabilidades de responder a un nuevo tratamiento que los no respondedores o con respuesta nula.

d) Relapser: El término “relapser” se refiere a alguien que ha tenido una EVR o ETR, pero cuyo virus se recuperó después de haber completado el tratamiento del VHC. La gente que tuvo una recaída después de completar el tratamiento del VHC son más propensas a lograr SVR tras el re-tratamiento, que aquellos que no respondieron o tuvieron respuesta nula.

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1.2. Factores relacionados con el huésped.

1.2.1. La edad en la que se contrae la infección.

Los pacientes más jóvenes se correlacionan significativamente con mayor tasa de RVS en pacientes tratados con IFN pegilado y RBV, presentando los pacientes menores de 40-45 años las mejores tasas de respuesta.

1.2.2. Genero.

El sexo masculino se ha asociado con peor evolución de la infección por VHC. La aparición y la progresión de la fibrosis dependen en mayor medida de factores del huésped (el sexo, el consumo de alcohol y la edad en el momento de la infección) más que de factores virales (la carga viral o el genotipo). Además, el sexo masculino se ha asociado con peores tasas de RVS.

1.2.3. Raza.

La raza (Africano o Hispano frente Caucásico o Asiático) se ha asociado con peores tasas de RVS, por lo que factores genéticos, hormonales y/o inmunológicos son determinantes para la sensibilidad del VHC al IFN alfa.

1.2.4. Peso.

El peso corporal influye en la modificación del volumen de distribución del fármaco y los niveles de concentración. El índice de masa corporal (IMC) >= 25 kg/m2 se asoció significativamente con progresión a fibrosis. Un peso corporal baja (=< 75-80 kg) se asoció significativamente con mayores tasas de RVS en tratamiento combinado con ambos IFNs pegilados más RBV.

1.2.5. Índice HOMA.

El índice HOMA elevado (HOMA>= 4) se ha relacionado peor tasa de RVS (20%) en pacientes infectados por el genotipo 1 tratados con IFN pegilado más RBV. Sin embargo, pacientes con un índice HOMA normal (<2) presentaron RVS en un 60.5 %.

La resistencia insulínica induce SOCS3 que bloquea la señalización del IFN y puede incrementar la resistencia a la insulina promoviendo la degradación mediada por ubiquitina del sustrato del receptor de la insulina (IRS) 1 y 2. El control de la resistencia a la insulina, mediante fármacos como las tiazolidinedionas, mejora las tasa de respuesta al tratamiento.

1.2.6. Anticuerpos anti-IFN.

En los pacientes que inicialmente responden al tratamiento, la inducción de anticuerpos anti-IFN por el IFN recombinante parece ser responsable de más del 50% de los fallos de respuesta al tratamiento.

1.2.7. Drogas de abuso.

Algunos comportamientos, tales como alcoholismo activo o uso de drogas intravenosas, se asocian con menores tasas de RVS.

1.2.8. Genética

Los patrones genéticos del huésped pueden estar asociados con la probabilidad de respuesta virológica al tratamiento con IFN.

– Los pacientes NR tienden a presentar elevada expresión de los ISGs en hígado como una parte de la cascada de regulación del IFN y esto puede tener valor predictivo en el tratamiento del VHC.

– Polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) de diferentes genes se han asociado con los resultados del tratamiento. El polimorfismo del gen IL28B o del gen HFE (ambas mutaciones C282Y y H63D) podría influir positivamente en la respuesta al tratamiento con IFN.

1.2.9. Adherencia al tratamiento.

Finalmente la adherencia al tratamiento parece ser uno de los más importantes factores determinantes de su resultado.

1.3. Factores relacionados con la enfermedad.

La presencia de fibrosis hepática avanzada y cirrosis se ha relacionado, desde hace tiempo, con menores tasas de RVS al tratamiento con IFN alfa, estando el tratamiento contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada.

Los pacientes coinfectados por el VIH también presentan menores tasas de respuesta, sobre todo aquellos con bajos niveles de CD4.

Los NR a tratamientos previos con IFN o combinación de IFN más RBV presentan menores tasas de RVS tras el tratamiento.

1.4. Factores virales

1.4.1. Carga viral

La evaluación de la carga viral antes, durante y tras el tratamiento es una importante herramienta para predecir los resultados del tratamiento. Una baja carga viral basal (<400.00 UI/ml) es un factor predictivo de RVS independientemente del genotipo viral en pacientes tratados con IFN pegilado más RBV.

1.4.2. Genotipo viral

El genotipo del VHC es el factor predictivo basal más importante para la respuesta al tratamiento basado en IFN alfa. El genotipo 1 del VHC se ha mostrado como factor de mal pronóstico y se ha relacionado con una peor tasa de RVS (41 al 52 %) para pacientes tratados con terapia combinada durante 48 semanas, mientras que los pacientes con genotipo 2 y 3 alcanzan tasas de RVS del 76 al 84 % de los pacientes tratados con IFN pegilado y RBV.

Además, el genotipo 1 del VHC se ha mostrado como factor de mal pronóstico y se ha relacionado con cargas virales elevadas y una peor evolución de la infección.

1.4.3. Cuasiespecies del virus de la hepatitis C

La persistencia del VHC se debe a su alta capacidad mutagénica y a su compleja composición en cuanto a cuasiespecies, lo que le permitiría escapar del sistema de vigilancia inmunológica del huésped. Entre aquellos que resuelven la infección, la variabilidad genética del virus durante la fase aguda de la infección tiende a disminuir en los primeros 3 meses, permaneciendo estable en aquellos que evolucionan a hepatitis leve y se incrementa en los que evolucionan hacia la hepatitis crónica severa.

Las cuasiespecies son un factor predictivo importante de RVS. Se ha encontrado que a mayor carga viral y mayor número de cuasiespecies basal, la respuesta al tratamiento es menor. Además, se ha documentado que la composición de las cuasiespecies del VHC sufren significativos cambios durante el tratamiento con IFN, lo que sugiere que el IFN puede ejercer, directa o indirectamente, una presión selectiva en la evolución del virus. Durante el tratamiento, el conjunto virológico replicativo no está bien adaptado, por lo que comienza a disminuir la carga viral y a normalizarse la ALT. Sin embargo, las nuevas mutaciones que van apareciendo pueden ser ocasionalmente ventajosas para el virus, aumentando la capacidad de replicación de estos genomas, que infectarían nuevas células y provocaría una recaída del paciente. También se ha demostrado que estos cambios en el genoma del virus son mucho más rápidos al comienzo del tratamiento que al final del mismo, sugiriendo que la resistencia al IFN es muy precoz.

A las 2 semanas de comenzar el tratamiento, se detecta en los respondedores una disminución significativa de la complejidad y la diversidad de las cuasiespecies en paralelo con una significativa reducción de la carga viral, sugiriendo que los cambios precoces de la viremia y de las cuasiespecies pueden predecir la RVS. Curiosamente un patrón similar se ha observado en pacientes que aclaraban espontáneamente el virus. Por otro lado, los pacientes con poca variabilidad viral, presentan una disminución de la carga viral a los tres meses de comenzar el tratamiento sin que se modifique el número de cuasiespecies.

En los pacientes que recidivaban una vez finalizado el tratamiento, se observa que las cepas salvajes del virus desaparecían al finalizar el tratamiento. Sin embargo, aparecían nuevas cepas virales, posiblemente resistentes al IFN.

Los pacientes NR durante el tratamiento, muestran una persistencia de las variantes virales dominantes originales durante todo el tratamiento, sugiriendo que pueden existir cepas virales resistentes al tratamiento con IFN. También puede aparecer un incremento en el número de cuasiespecies en pacientes NR, sugiriendo en este caso que durante el tratamiento hay una presión selectiva, apareciendo nuevas cepas resistentes al IFN, que se entiende como un proceso adaptativo del virus al entorno en el que se encuentra.

1.4.4. Mutaciones del virus de la hepatitis C

Uno de los mecanismos básicos para escapar a la acción antiviral del IFN es la ausencia de mutaciones en determinadas regiones del virus. El VHC tiene dos regiones que probablemente participan activamente en la resistencia al IFN, la región E2 y la NS5A, que están relacionadas, al menos parcialmente, con la inhibición de la PKR que interviene en la traducción de los ARN celulares. En general, se puede afirmar que si el virus está conservado en estas regiones (virus salvaje), sería resistente al IFN por su capacidad de inactivar la PKR, lo que en la clínica se correspondería con los pacientes NR. En cambio, en los casos de mutación de alguno o algunos de los aminoácidos de las regiones que se unen a la PKR, el virus perdería su mecanismo de resistencia al IFN y se produciría RVS.

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