Los haplogrupos mitocondriales están asociados a fibrosis hepática y desordenes metabólicos en pacientes coinfectados por el VIH y VHC

¿Cuál es el problema y qué se sabe sobre él hasta ahora?

La mitocondria es un orgánulo citoplasmático crítico en la producción de energía y control de la apoptosis. A través de la fosforilación oxidativa, la mitocondria convierte calorías a ATP, liberando calor para mantener la temperatura del cuerpo, y generando especies reactivas de oxígeno (ROS) [1]. El ADN mitocondrial (mtDNA) humano es una estructura circular de doble cadena que contiene 37 genes. De ellos, 24 son necesarios para la traducción del mtDNA y 13 codifican componentes esenciales de la cadena respiratoria. No obstante, la mayoría de las proteínas de las mitocondrias proceden de genes localizados en el ADN del núcleo celular y que son sintetizadas por ribosomas libres del citosol y luego importadas por el orgánulo. Este mtDNA no sigue la genética mendeliana en tres aspectos importantes: herencia maternal, heteroplasmia (dentro de una misma célula, las mutaciones patológicas están presentes en algunas moléculas de ADN pero no en otras) y segregación mitótica (la distribución aleatoria de las organelas en la división celular hace que varíe la proporción de ADN con mutaciones que recibe cada célula hija) [1].

Las variaciones en los genes correspondientes al mtDNA correlacionan con la latitud y el clima en las poblaciones indígenas, sugiriendo que estas diferencias son adaptativas [2, 3]. Los distintos genotipos difieren en la eficiencia para producción de ATP, liberación de calor y ROS; variando el rango entre alta eficiencia en la producción de ATP o alta en la producción de calor y ROS [4, 5]. Tanto los estudios antropológicos como los bioquímicos coinciden en proponer que el origen del hombre tuvo lugar en África, hace unos 150-200.000 años, desde donde la población humana pudo migrar en diferentes épocas y en distintas direcciones. A lo largo de miles de años fueron acumulándose polimorfismos del mtDNA que resultaron en combinaciones específicas de cada continente lo que dio lugar a los haplogrupos mitocondriales. En Europa, Norte de África y América del Norte los haplogrupos caucásicos descritos son: H, V, KU, T, J, X, W, I [6] que proceden de diferentes clados (HV,JT, KU, IWX), derivados por descenso directo de un ancestro materno que se engloba dentro del supraclado denominado N [6, 7].

La disfunción mitocondrial y las mutaciones somáticas del mtDNA son relativamente frecuentes en un gran número de enfermedades comunes relacionadas con la edad como enfermedades metabólicas, cáncer, enfermedades neurodegenerativas e infecciones microbianas [5, 8]. Se trata de variaciones no patogénicas del genoma mitocondrial, conocidas como mutaciones polimórficas o polimorfismos, algunas de las cuales se agrupan para definir los haplogrupos mitocondriales, diferentes en las distintas etnias, que parecen predisponer a una mayor resistencia o susceptibilidad, según los casos, a determinadas enfermedades [5]. Hasta la fecha, miles de variaciones en el mtDNA se han publicado pero la mayoría son raros (frecuencia de alelos <1%). En una población europea, Saxena y colaboradores [9] identificaron 144 polimorfismos de un solo nucleótido en el genoma mitocondrial (mtSNPs) con una frecuencia >1% y encontraron que estas variantes pueden ser marcadas con 64 tag SNPs.

Por otro lado, la mitocondria participa en la regulación de la apoptosis, la cual también regula la respuesta inmunológica [10]. Muchos virus tienen estrategias pro-apoptóticas o anti-apoptóticas para favorecer la destrucción de células del sistema inmune y prevenir la supresión viral o como mecanismo de persistencia del virus en el interior de la célula [11]. Así, el VIH a través de la proteína vírica R (Vpr) impide la apoptosis y evita la erradicación del virus en las primeras fases de la infección VIH [12]. Posteriormente, concentraciones elevadas de Vpr y de otras proteínas como Tat, gp120, gp41, etc. inducen apoptosis de las células del sistema inmune [13]. En el caso del virus de la hepatitis C, para casi todas las proteínas víricas se han descritos efectos pro y anti-apoptóticos, especialmente para la proteína del core y NS5A [14].

La interacción entre la infección viral y la eficiencia energética de la mitocondria sugiere que la variación del mtDNA pueda también jugar un papel en la progresión de la infección por el virus de la hepatitis C y por el VIH. En el caso de la infección VIH, se ha descrito al haplogrupo H (alta eficiencia energética) como factor protector en la progresión a SIDA mientras que el haplogrupo J (baja eficiencia energética) es un factor de riesgo para desarrollar SIDA [15]. De forma contraría, el haplogrupo H se ha asociado a la aparición de lipoatrofia y el haplogrupo J protege frente a la aparición de lipoatrofia en pacientes infectados por VIH en TARGA [16]. Sin embargo, aún no hay ningún estudio de este tipo en pacientes infectados por el VHC y en el que se analice la asociación de los mtSNPs y haplogrupos mitocondriales en el desarrollo de fibrosis y esteatosis hepática, así como la aparición de resistencia a la insulina.

¿Por qué los investigadores hacen este estudio en particular?

Nosotros hipotetizamos que la infección por el VIH, la infección por el VHC, el tratamiento antirretroviral y los mtSNPs pueden ser factores interrelacionados que podrían estar asociados con la progresión de la enfermedad hepática (fibrosis, cirrosis) y los alteraciones del metabolismo (resistencia a la insulina, dislipidemia) observados en pacientes coinfectados por VIH/VHC.

El objetivo primario de este estudio fue determinar si los haplogrupos mitocondriales tienen alguna influencia en la progresión de la fibrosis hepática y trastornos metabólicos en estos pacientes coinfectados por VIH/VHC.

¿Quién se ha estudiado?

Los pacientes incluidos en este estudio fueron seleccionados de la cohorte de pacientes coinfectados por VIH/VHC del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid) que fueron sometidos a una biopsia hepática entre 2000 y 2008.

¿Cómo se hizo el estudio?

• Estudio transversal en una cohorte de pacientes coinfectados por VIH/VHC. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito y el Comité Institucional de Ética aprobó el estudio.

• La fibrosis hepática fue evaluada según la escala METAVIR (F0 a F4). La tasa de progresión de la fibrosis (FPR) se calculó dividiendo el estadio de fibrosis (0-4) por la duración estimada de la infección por VHC en años.

• Los lípidos fueron determinados en ayunas (Colesterol, HDL, LDL, y triglicéridos (TG)). Alto riesgo aterogénico se definió cuando el índice aterogénico (IA) >= 3.5.

• El grado de resistencia a la insulina (RI) se calculó mediante el método HOMA. Se consideró RI cuando la puntuación de HOMA fue de 3,8 o superior.

• ADNmt se genotipó en el español Centro Nacional de Genotipado (CeGen; http://www.cegen.org/) con la plataforma Sequenom de MassARRAY (San Diego, CA, EE.UU.).

¿Qué encontraron los investigadores?

• El haplogrupo H se asociaron significativamente con ausencia de fibrosis avanzada (OR de 0,38 (95%IC: 0,19 a 0,76), cirrosis (OR de 0,17 (95%IC: 0,05 a 0,59), alta tasa de progresión a fibrosis (OR de 0,51 (I95%IC: 0,28 a 0,94), resistencia a la insulina (OR de 0,36 (95%IC: 0,18 a 0,69) y alto riesgo aterogénico (OR de 0,40 (95%IC: 0,19 a 0,80).

• El haplogrupo U se asoció significativamente con mayores probabilidades de cirrosis ((OR de 3.14 (95%IC: 1,30 a 7.57) y resistencia a la insulina (OR de 2,66 (95%IC: 1,39 a 5.08)).

• También se encontró que el haplogrupo J había aumentado las probabilidades de alto riesgo aterogénico (OR de 4,01 (95%IC: 1,53 a 10,03).

¿Cuáles fueron las limitaciones del estudio?

Las más importantes limitaciones de nuestro trabajo fueron el diseño transversal del estudio y el bajo número de pacientes para este estudio de la epidemiología genética. Además, el estudio se realizó con haplogrupos europeos, y el SIDA y la hepatitis C crónica afectan cada vez más a personas de origen no europeo.

¿Cuáles son las implicaciones del estudio?

Nuestros resultados muestran como los haplogrupos mitocondriales se asocian con la progresión de la fibrosis hepática, resistencia a la insulina y alto riesgo aterogénico, lo que sugiere que los polimorfismos mitocondriales pueden jugar un papel importante en la fibrogénesis hepática, trastornos metabólicos y las enfermedades cardiovasculares en pacientes coinfectados por VIH/VHC. Sin embargo, para dar más peso a las conclusiones, estos resultados deben ser validados en cohortes independientes.

¿Donde ha sido publicado el estudio?

1. Micheloud D, Berenguer J; Guzmán-Fulgencio M, Campos Y, García-Álvarez M, Catalán P, Cosín J, Miralles P, López JC, Resino S. European mitochondrial DNA haplogroups and metabolic disorders in HIV/HCV coinfected patients on highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2011 En prensa. (A; FI =4.26).

2. García-Álvarez M, Guzmán-Fulgencio M, Berenguer J; Micheloud D, Campos Y, López JC, Cosín J, Miralles P, Alvarez E, Resino S. European Mitochondrial DNA Haplogroups and Liver Fibrosis in Human Immunodeficiency Virus and Hepatitis C Virus Coinfected Patients. AIDS 2011 En prensa. (A; FI =6.35).

¿Cómo se ha financiado el estudio?

SR fue financiado por el Instituto de Salud Carlos III (PI08/0738; UIPY 1467/07). JB fue financiado por el ISCIII (RETIC RD06/006, PI08/0928) y Fundación para la Investigación y la Prevención del SIDA en España (FIPSE) (36443/03).


REFERENCIAS:

1. DiMauro S & Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med 2003; 348:2656-2668.

2. Ruiz-Pesini E, Mishmar D, Brandon M, Procaccio V & Wallace DC. Effects of purifying and adaptive selection on regional variation in human mtDNA. Science 2004; 303:223-226.

3. Ruiz-Pesini E & Wallace DC. Evidence for adaptive selection acting on the tRNA and rRNA genes of human mitochondrial DNA. Hum Mutat 2006; 27:1072-1081.

4. Wallace DC & Fan W. Energetics, epigenetics, mitochondrial genetics. Mitochondrion 2010; 10:12-31.

5. Wallace DC. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005; 39:359-407.

6. Torroni A, Lott MT, Cabell MF, Chen YS, Lavergne L & Wallace DC. mtDNA and the origin of Caucasians: identification of ancient Caucasian-specific haplogroups, one of which is prone to a recurrent somatic duplication in the D-loop region. Am J Hum Genet 1994; 55:760-776.

7. Macaulay V, Richards M, Hickey E, Vega E, Cruciani F, Guida V, Scozzari R, Bonne-Tamir B, Sykes B & Torroni A. The emerging tree of West Eurasian mtDNAs: a synthesis of control-region sequences and RFLPs. Am J Hum Genet 1999; 64:232-249.

8. Bhardwaj A, Mukerji M, Sharma S, Paul J, Gokhale CS, Srivastava AK & Tiwari S. MtSNPscore: a combined evidence approach for assessing cumulative impact of mitochondrial variations in disease. BMC Bioinformatics 2009; 10 Suppl 8:S7.

9. Saxena R, de Bakker PI, Singer K, Mootha V, Burtt N, Hirschhorn JN, Gaudet D, Isomaa B, Daly MJ, Groop L, Ardlie KG & Altshuler D. Comprehensive association testing of common mitochondrial DNA variation in metabolic disease. Am J Hum Genet 2006; 79:54-61.

10. Ferri KF & Kroemer G. Organelle-specific initiation of cell death pathways. Nat Cell Biol 2001; 3:E255-263.

11. Randall RE & Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures. J Gen Virol 2008; 89:1-47.

12. Majumder B, Venkatachari NJ, Srinivasan A & Ayyavoo V. HIV-1 mediated immune pathogenesis: spotlight on the role of viral protein R (Vpr). Curr HIV Res 2009; 7:169-177.

13. Cossarizza A. Apoptosis and HIV infection: about molecules and genes. Curr Pharm Des 2008; 14:237-244.

14. Fischer R, Baumert T & Blum HE. Hepatitis C virus infection and apoptosis. World J Gastroenterol 2007; 13:4865-4872.

15. Hendrickson SL, Hutcheson HB, Ruiz-Pesini E, Poole JC, Lautenberger J, Sezgin E, Kingsley L, Goedert JJ, Vlahov D, Donfield S, Wallace DC & O’Brien SJ. Mitochondrial DNA haplogroups influence AIDS progression. AIDS 2008; 22:2429-2439.

16. Hendrickson SL, Kingsley LA, Ruiz-Pesini E, Poole JC, Jacobson LP, Palella FJ, Bream JH, Wallace DC & O’Brien SJ. Mitochondrial DNA haplogroups influence lipoatrophy after highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 51:111-116.

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