Herpesvirus

A. ESTRUCTURA

a) Virión: esférico con cápsida ICOSAÉDRICA. Tamaño grande. Estos virus tienen capsómeros con forma de rosquilla de 100-200 nm de diámetro con una nucleocápside icosaédrica. de 162 capsómeros

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b) Genoma: DNA LINEAL BICATENARIO, con secuencias terminales e internas repetidas.

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– El DNA esta enrrollado a una proteína, formando un núcleo central proteico o CORE.

– Los herpesvirus experimentan reordenamiento del genoma y dan origen a isómeros diferentes del mismo.

– El genoma es lo bastante grande como para codificar 100 proteínas y 30 de ellas forman la estructura de la partícula viral, otras son enzimas víricas, etc.

c) Proteínas: más de 30 proteínas en el virión.

d) Cubierta: contiene glucoproteínas, Rc de Fc del las Ig y complemento.

B. CLASIFICACIÓN.

Los herpesvirus son la principal causa de enfermedad viral en humanos, después sólo de los virus e la influenza y del resfriado común. Una vez un paciente ha sido infectado por un herpesvirus, la infección permanece de por vida. La infección inicial puede ser seguida de latencia con reactivación subsiguiente.

Existen por lo menos 25 virus en la familia Herpesviridae, actualmente dividida en tres sub-familias según su localización en la fase latente:

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1. ALFA-HERPESVIRUS. Son citolíticos y proliferan con rapidez, con tendencia a establecer infecciones latentes en las neuronas.

2. BETA-HERPESVIRUS. Son virus de proliferación lenta y citomegálicos (agrandamiento masivo de células infectadas). Se vuelven latentes en glándulas secretoras y riñones.

3. GAMMA-HERPESVIRUS. Son virus que infectan células linfoides provocando linfoproliferación y quedando latente en el tejido linfoide.

Tabla resumen de los 8 tipos de herpesvirus se conocen que infectan a los humanos frecuentemente.

Tipo de herpes virus humano Nombre Sub Familia Tipo celular atacado Latencia Transmisión
1 Virus Herpes simplex-1 (VHS-1) Alphaherpesvirinae Mucoepitelio Neuronal Contacto cercano
2 Virus Herpes simplex-2 (VHS-2) Alphaherpesvirinae Mucoepitelio Neuronal Contacto cercado usualmente sexual
3 Virus Varicela zoster (VVZ) Alphaherpesvirinae Mucoepitelio Neuronal Contacto o vía respiratoria
4 Virus Epstein-Barr (VEB) Gammaherpesvirinae Linfocitos B, epitelio Linfocitos B Saliva
5 Citomegalovirus (CMV) Betaherpesvirinae Epitelio, monocitos, linfocitos Monocitos, linfocitos y posiblemente otros Contacto, transfusiones sanguíneas, trasplantación, congénito
6 Virus Herpes linfotrópico Betaherpesvirinae Linfocitos T y otros Linfocitos T y otros Contacto, ruta respiratoria
7 Virus Herpes Humano-7 (VHH-7) Betaherpesvirinae Linfocitos T y otros Linfocitos T y otros Desconocida
8 Virus herpes Humano-8 (VHH-8)Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (VHSK) Gammaherpesvirinae Células endoteliales Desconocida ¿Intercambio de fluidos corporales?

C. REPLICACIÓN.

i) Fijación a la superficie celular y fusión de membranas: Infecta a células de origen ectodérmico con los receptores adecuados en la superficie de la célula a ser infectada.

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ii) Entrada de la nucleocápside al citoplasma, después se pierde la cubierta y el DNA pasa al núcleo.

iii) Transcripción/Replicación: La mayoría del DNA viral es transcrito por la RNA poli I pero con participación de factores de transcripción víricos. La síntesis normal de DNA y proteínas celulares cesa y la replicación vírica comienza. El que ocurra o no la latencia es propiedad de la célula huésped, eso es, algunas células no permiten la replicación del ADN viral. Si la célula permite la progresión más allá de las etapas de los genes tempranos inmediatos, sobreviene una infección lítica.

La expresión del genoma celular está regulada, por un patrón en cascada.

a) Primero se transcribe el RNAm alfa, para dar las alfa-proteínas que son enzimas virus específicas. Están involucradas en la regulación de la transcripción y que no se encuentran en el virión maduro. También implicadas en el control de la síntesis de beta proteínas.

b) Con las enzimas anteriores se sintetiza el RNAm beta para dar las beta-proteínas. Estas son las proteínas tempranas y están implicadas también en la replicación de ADN (entre estas se incluyen la ADN polimerasa y los factores de transcripción).

c) Comienza la replicación viral por el modelo del circulo rotatorio y se producen copias de RNAm gamma para la síntesis de gamma-proteínas estructurales que van a formar el virión.

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v) Síntesis de ADN: Los Herpes virus codifican su propia ADN polimerasa dependiente de ADN. Además, algunos herpesvirus codifican enzimas (como la timidina cinasa) que permite al mismo crecer en células que no están en división y que por tanto no contienen los precursores de la síntesis de ADN. Sin esta enzima, los herpesvirus neurotrópicos no pudieran replicarse dada la poca cantidad de precursores de ADN en las células nerviosas.

vi) Ensamblaje: Las nucleocápsides son ensambladas en el núcleo y se rellenan con ADN. Luego emergen a través de la doble membrana nuclear y dejan la célula mediante exocitosis.

D. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR LOS HERPESVIRUS.

La infección primaria y la enfermedad reactivada por un virus dado, pueden afectar a tipos de células diferentes y presentar cuadros clínicos distintos.

1. Virus herpes simplex (VHS)

Son virus muy grandes y su genoma codifica para mas de 80 proteínas y casi la mitad intervienen en la interacción con la célula huésped o con la respuesta inmune del huésped. Hay dos tipos, VHS-1 y VHS-2 con características muy similares

Infectan a células epiteliales y linfocitos. Una vez que las células epiteliales han sido infectadas, se da la replicación vírica alrededor de la lesión y luego la entrada a la neurona innervante. El virus viaja a través de la neurona (por un proceso de transporte retrógado) a los ganglios y se establece la infección latente definitiva.

La reactivación del VHS permite al virus viajar en dirección opuesta para llegar a la mucosa que inicialmente fue infectada. Se origina un área eritematosa que precede a una mácula que se endurece para formar una pápula. El líquido en esta ampolla está impregnado de virus infeccioso. La vesícula se cura usualmente sin secuelas cicatriciales.

La recurrencia se puede desencadenar por estrés, exposición solar, fiebre, etc. Estos factores pueden causar algún grado de inmunosupresión que conlleve a la renovación de la proliferación viral en la célula nerviosa. Las infecciones recurrentes generalmente son menos pronunciadas que la infección primaria y se resuelven más rápidamente. Las infecciones por VHS 1 y 2 son vitalicias y aunque la latencia se establece con rapidez, el paciente infectado puede infectar a otros como resultado de recurrencia.

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Características específicas:

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a) VHS-1: Se transmite de boca a boca (al besar o al compartir utensilios contaminados con saliva) o por la transferencia de virus infeccioso a las manos y posterior penetración del mismo mediante heridas o por la mucosa de los ojos. Causa lesiones orofaríngeas y ataques recurrentes de herpes febril. También pueden causar queratoconjuntivitis y encefalitis. El período de mayor sensibilidad a la infección es de 6 meses a 2 años.

b) VHS-2: Se transmite por vía sexual y se encuentra en el ano, recto y tracto alimentario superior así como en el área genital. Infecta primariamente la mucosa genital y es el causante principal del herpes genital. Se relaciona con el carcinoma cervical y vulvar. También puede causar el herpes neonatal en el que el virus se transmite al recién nacido durante el parto. Si la infección es antes del parto puede generar malformaciones congénitas.

2. Virus Varicela-Zoster, Virus Herpes Zoster ó Herpesvirus Humano-3 (VHH-3)

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La estructura del virus de la Varicela es muy similar a la del Herpes Simplex aunque el genoma es algo más pequeño. Es un virus altamente infeccioso que causa la varicela en la infección primaria durante la infancia y establece infección latente en las neuronas. Al reactivarse produce el herpes zoster o culebrilla en la edad adulta. La infección se establece a través de la mucosa respiratoria superior, después hay viremia y alcanza la piel, donde forma vesículas de degeneración con virus infecciosos. Produce lesiones cutaneas, encefalitis, neumonía, etc..

Las infecciones in útero en el primer trimestre pueden causar la varicela congénita que implica escaras en las extremidades, lesiones oculares, lesiones cerebrales.

3. El virus de Epstein-Barr (VHH-4).

El VHH-4 se replica En células que expresan el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21): células epiteliales (oro- y naso-faringe) y linfocitos B.

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Patogénesis

i) Linfoma de Burkitt.

Las células tumorales son monoclonales y muestran una translocación entre los cromosomas 8 y 14 que transloca a c-myc cerca del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina en los linfocitos B, resultando en una elevada transcripción del c-myc. Es un tumor de la mandíbula y cara encontrado en niños del África ecuatorial. Las personas resistentes a la malaria parecen ser susceptibles a la progresión del linfoma.

ii ) Cáncer nasofaríngeo.

Es un tumor del epitelio del tracto respiratorio superior y las células contienen ADN de VEB. Se ha encontrado en áreas del sur de China, Alaska, Tunisia, y el este de África. Podría haber una predisposición genética para el desarrollo de neoplasias de VEB en estas poblaciones o podría haber algún cofactor ambiental involucrado también.

iii) Leucoplaquia vellosa/pilosa oral.

Se caracteriza por lesiones en la boca y ha aumentado su incidencia recientemente dado que es una infección oportunista en pacientes infectados con VIH.

iv) Mononucleosis Infecciosa.

El virus se replica en las células epiteliales faríngeas y en los linfocitos B CD21+, induciendo un linfoproliferación de células B, detectándose altos niveles de células mononucleadas en sangre después de 1 mes de la infección primaria. Las células B infectadas proliferan y activan el supresor de las células T CD8. Las células T aumentan en número en la circulación y pueden representar hasta el 80% de los glóbulos blancos sanguíneos.

La enfermedad se caracteriza por malestar general, linfadenopatía, tonsilitis (figura 23), hepatoesplenomegalia y fiebre. La severidad de la enfermedad usualmente depende de la edad del paciente (siendo los más jóvenes quienes se recuperan más rápidamente) y la resolución se da generalmente entre 1 y 4 semanas. En los cuadros más graves pueden aparecer desordenes neurológicos e infecciones secundarias, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica.

Si la inmunidad celular es reprimida, no ocurre la resolución de la enfermedad. La replicación viral descontrolada puede conllevar un severo síndrome con linfoproliferación de células B, leucopenia y linfoma. En pacientes con deficiencia de células T también puede ocurrir desorden linfoproliferativo ligado al X. Los pacientes transplantados y los pacientes con SIDA quienes están inmunosuprimidos pueden presentar un desorden linfoproliferativo post-transplante.

Epidemiología

El virus se contagia por contacto cercano (enfermedad del beso). El virus también puede diseminarse por transfusión sanguínea. Una gran proporción de la población (90-95%) está infectada con el VEB y estas personas, aunque generalmente están asintomáticas, liberan virus infectivos de vez en cuando a lo largo de sus vidas.

4. Citomegalovirus (CMV)

El citomegalovirus tiene el genoma más grande de todos los herpesvirus y parece que solo se replica en células humanas. Solo hay un serotipo.

Patogénesis

El virus primero infecta el tracto respiratorio superior y luego los linfocitos locales. Los linfocitos circulantes transmiten el virus a otros linfocitos y monocitos en el bazo y el nódulos linfáticos. Finalmente el virus se disemina a una variedad de células epiteliales incluyendo aquellas de las glándulas salivares, túbulos renales, testículos, epidídimo y cerviz. Algunas células como los macrófagos y fibroblastos sufren una infección productiva mientras que en otros tipos de células se establece una infección latente, entre esas últimas se incluyen los linfocitos T y las células estromales de la médula ósea.

La infección usualmente es asintomática (subclínica) pero a veces se manifiesta como fiebre glandular en los adultos jóvenes. Produce infecciones sistémicas en lactantes producida por infección intrauterina o postnatal. En la infección congénita puden aparecer: microcefalia, rash, calcificaciones cerebrales y hepatoesplenomegalia. Estas pueden resultar en sordera (bilateral o unilateral) y retraso mental.

En pacientes que han recibido un transplante de órganos o tienen una enfermedad inmunosupresiva (i.e. SIDA), el citomegalovirus puede ser un problema serio. Particularmente importante es la retinitis por citomegalovirus que ocurre en casi 15% de todos los pacientes con SIDA. Además de, neumonía intersticial, colitis, esofagitis y encefalitis.

Epidemiología

El virus se disemina en muchas secreciones, particularmente saliva, orina, secreciones vaginales y semen (en donde se encuentran las titulaciones más altas que en ningún otro fluido corporal). Por tanto la infección por citomegalovirus es de transmisión sexual. Puede transmitirse al feto en mujeres embarazadas y al neonato mediante lactancia. También puede diseminarse por transfusiones sanguíneas y transplantes.

La infección por citomegalovirus se encuentra en una proporción significativa de la población y la seropositividad aumenta con la edad. En países del tercer mundo con condiciones de hacinamiento, el virus se encuentra en una mayor proporción de la población que en países occidentales.

5. Herpesvirus humano 6

El herpesvirus humano-6 tiene dos formas, VHH-6A y VHH-6B. Puede establecer una infección latente en células que son luego activadas cuando las células son estimuladas a dividirse.

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El VHH-6B causa exantema subitum o roseola infantum en niños pequeños y los síntomas incluyen fiebre y algunas veces infección del tracto respiratorio superior y linfadenopatía. Los síntomas perduran varios días después de un periodo de incubación de unos 14 días. La fiebre remite dejando un sarpullido macropapular en el tronco y cuello que dura varios días más. En los adultos, la infección primaria se asocia a mononucleosis y enfermedad linfoproliferativa. El VHH-6 ha sido asociado con un número de desórdenes neurológicos, incluyendo encefalitis y convulsiones. Ha sido postulado que juega un papel en la esclerosis múltiple y en el síndrome de inmunodeficiencia de fatiga crónica.

El VHH tiene una prevalencia elevada a nivel mundial. Se detecta en la saliva de la mayoría de los adultos (>90%). Infecta casi a todos los niños y la infección es perenne. También, se replica en los linfocitos B y T, megacariocitos, células de glioblastoma y en la orofarínge.

E. TRATAMIENTO ANTVIRAL.

Fundamentos

  • Acelera evolución de las lesiones.
  • Disminuye la intensidad y duración del dolor agudo y del dolor crónico.
  • En HIC, disminuye el riesgo de diseminación visceral del VZV.

¿A quiénes tratar?

  • Preferentemente dentro de las 72 horas del rash, tratar a:
  • Inmunocompetentes >50 años.
  • Pacientes con herpes oftálmico.
  • Pacientes con herpes oticus.
  • Todos los inmunocomprometidos

Fármacos anti-herpéticos 

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Aciclovir

  • Absorción oral incompleta (aprox. 20%).
  • Vida media plasmática corta (2 a 3 horas).
  • Vida media de su metabolito intracelular corta (<3 horas).
  • Baja unión a proteínas plasmáticas.
  • Pasaje a barrera hematoencefálica del 50%.
  • Excreción renal inalterada en un 80% (requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal).

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Famciclovir / Penciclovir

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  • Diacetil – 6 – deoxiderivado de Penciclovir.
  • Primer paso hepático (no citocromo P450).
  • Disponibilidad oral de Penciclovir: 77% ( no afectado por comidas).
  • Excreción renal (inalterada en su mayor parte).
  • Sin interacciones farmacológicas significativas.
  • Similar farmacocinética en ancianos.
  • Alta estabilidad intracelular: Vida media intracelular PC-TP @10 h (ACV-TP <1 h).
  • Altas concentraciones intracelulares: (PCV-TP) intracelular 30 veces >> que extracelular.
  • No depende de altas concentraciones plasmáticas: Aciclovir depende de la mantención de niveles plasmáticos mediante dosis frecuentes.

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