Historia natural de la cirrosis

Introducción

La cirrosis conduce a una alteración del sistema inmune con una incapacidad para proteger al huésped contra infecciones bacterianas y una desregulación de la activación de células inmunes [1]. Se piensa que las alteraciones del sistema inmune en la cirrosis son multifactoriales y se producen de manera secuencial en múltiples pasos. La lesión local tiene lugar en el hígado, donde la desorganización arquitectónica causada por la fibrosis sinusoidal perjudica el aclaramiento bacteriano [1, 2]. Concomitantemente, existe una síntesis disminuida de proteínas del sistema inmune innato y de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs, según sus iniciales en inglés). Ambos sucesos reducen la capacidad bactericida de las células del sistema inmune innato (por ejemplo, células estrelladas, neutrófilos, asesinos naturales, macrófagos) [1, 2]. A medida que la cirrosis progresa, el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), la primera barrera inmunológica de defensa contra los antígenos y patógenos que entran en el organismo desde el intestino, se ve afectado [3]. En la cirrosis avanzada, el GALT está bajo la presión constante de la translocación bacteriana y la translocación de productos bacterianos debido un intestino permeable, ocasionando una elevada carga bacteriana entérica y cambios en las poblaciones de microbiota intestinal hacia especies bacterianas patógenas (disbiosis) [3-5]. Por último, a nivel sistémico, la función de las células inmunes se ve comprometida debido a la citopenia secundaria a un secuestro en el bazo agrandado debido a la hipertensión portal, y también alteraciones en cada línea celular individualmente [1] [6]. Estas alteraciones se hacen más importantes a medida que la cirrosis hepática avanza. Finalmente, la activación duradera de las células inmunitarias provoca su agotamiento y reprogramación en un estado transitorio de falta de respuesta a un nuevo desafío de producto bacteriano; Este fenómeno se denomina “tolerancia a la endotoxina” [1, 4, 5].

Historia natural de la cirrosis: la evolución lenta y el atajo

La cirrosis hepática es la fase final de todas las enfermedades hepáticas progresivas y crónicas.

La historia natural de la cirrosis se produce en etapas: una etapa inicial denominada cirrosis compensada y una etapa avanzada que incluye tanto cirrosis descompensada como fracaso hepático agudo sobre crónico (ACLF), cada uno con manifestaciones clínicas y pronósticos distintos [7, 8]. La fisiopatología de la cirrosis está determinada por múltiples factores de importancia variable, incluyendo estrés oxidativo, inflamación sistémica y disfunción orgánica [9]. La inflamación sistémica ha sido tradicionalmente evaluada por la presencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) [10], un estado en el que se alteran parámetros clínicos y bioquímicos como la frecuencia cardiaca y respiratoria, el recuento de glóbulos blancos y la temperatura corporal. SIRS se asocia con disfunción de órganos en los pacientes con cirrosis y con el resultado de la ACLF [1, 2, 11]. Los pacientes con cirrosis a menudo muestran inflamación sistémica junto con deficiencia inmune como parte del síndrome de disfunción inmune asociada a cirrosis (CAID), el cual se produce como consecuencia de la activación persistente del sistema inmune a través de estímulos infecciosos y no infecciosos [1, 6]. El CAID se ha propuesto como la principal vía fisiopatológica implicada en la historia natural de la cirrosis [1].

La historia natural de la cirrosis considerada desde un punto de vista clínico se puede dividir en dos etapas secuenciales de velocidades variables [12] (Figura 1): cirrosis compensada y descompensada.

Figura 1. Historia natural de la cirrosis (Adaptada de Dirchwolf et al. World J Hepatol 7(16): 1974-1981).

La cirrosis compensada se caracteriza por la ausencia de complicaciones relacionadas con la cirrosis (hemorragia varicosa, la ascitis y la encefalopatía hepática). La hipertensión portal puede estar ya presente (evidente por la presencia de varices), aunque por debajo del umbral clínicamente relevante [13, 14]. La etapa inicial tiene un bajo riesgo de descompensación (7% -10%) y muerte (1% -3,4%) que se asocia con un menor gradiente de presión venosa hepática (HPVG) [13, 15]. La etapa avanzada de la cirrosis se puede dividir de acuerdo a la velocidad y la gravedad. El “carril lento”, denominado cirrosis descompensada, se representa por la ocurrencia de complicaciones relacionadas con la cirrosis (hemorragia varicosa, la ascitis y la encefalopatía hepática), que se produce en el 5% -7% de los pacientes con cirrosis compensada por año [13]. D’Amico et al [13] han sugerido subclasificaciones de esta etapa, que separan a los pacientes con ascitis con o sin varices esofágicas que nunca han sangrado (tasa de mortalidad asociada del 20% al año) de los que sufrieron hemorragia gastrointestinal con o sin ascitis (tasa de mortalidad asociada del 57% al año). Los factores pronósticos identificados no sólo se asocian con la hipertensión portal sino también con el deterioro de la función hepática. A pesar de que las variables hemodinámicas y clínicas son determinantes clave en la mortalidad asociada a cirrosis [12], otros eventos se han vinculado a malos pronósticos. Este es el caso de las infecciones bacterianas, que aumentan la tasa de mortalidad cuatro veces independientemente de la gravedad de la cirrosis [16-18].

El “atajo rápido” en la etapa avanzada está representado por el ACLF, el cual se define como un deterioro agudo de la función hepática en pacientes con cirrosis, que suele desencadenarse por un evento precipitante y resulta en el fracaso de uno o más órganos y altas tasas de mortalidad a corto plazo (hasta un 78% al mes) [1, 2, 11]. El ACLF no siempre aparece como un evento tardío o terminal en la cirrosis, ya que puede ocurrir en ausencia de antecedentes de cirrosis descompensada o unas semanas después del primer episodio de descompensación. Además, el ACLF no es un síndrome temporalmente fijo; los pacientes pueden progresar o mejorar de manera dinámica [1, 2, 11].

Inmunodeficiencia inducida por cirrosis

La cirrosis se asocia con varias alteraciones en los componentes del sistema inmune innato y adaptativo que afectan a la respuesta inmune frente a la estimulación microbiana, lo que conduce a un estado de inmunodeficiencia adquirida (Tabla 1). La cirrosis interrumpe la arquitectura y la organización celular del hígado y disminuye la capacidad hepática de sintetizar proteínas. Estos eventos comprometen la función de vigilancia inmune del hígado a través del daño del sistema retículo-endotelial y la síntesis de proteínas de inmunidad innata y PRRs. Además, la cirrosis afecta a las funciones de las células inmunes circulantes e intestinales. El resultado es una inmunodeficiencia debido a un gran número de anomalías provocadas por la cirrosis que afectan a los componentes celulares y factores solubles de la respuesta inmune tanto en el hígado como a nivel sistémico [1, 6].

 Tabla 1. Inmunodeficiencia inducida por cirrosis (Adaptada de Albillos et al. J Hepatol 2014,61:1385-1396).

Disfunción inmune asociada a cirrosis: equilibrio dinámico entre Inflamación/inmunosupresión

El sistema inmune desempeña un doble papel en la patogénesis de la cirrosis de tal manera que, además de modular los mecanismos inflamatorios, también conduce a una CAID, la cual incluye dos alteraciones sindrómicas principales:

  1. Inmunodeficiencia, debido a una respuesta alterada a patógenos en diferentes niveles del sistema inmunológico,
  2. Inflamación sistémica consecuencia de la persistente e inadecuada estimulación de las células del sistema inmune.

El CAID debe considerarse una complicación de la cirrosis de cualquier etiología. Representa diversas características distintivas de la cirrosis, como una predisposición a la infección bacteriana y/o una mala respuesta a la vacunación. También puede desempeñar un papel importante en la activación endotelial y la alteración hemodinámica de la cirrosis y contribuye a otras manifestaciones clínicas, como la astenia [1].

Figura 2. Disfunción inmune asociada a la cirrosis (Adaptada de Albillos et al. J Hepatol 2014,61:1385-1396).

Bajo el desafío bacteriano, en un individuo sin cirrosis, el reconocimiento del antígeno (línea rojo) y la activación de la célula inmune (línea verde) se coordinan firmemente para montar una respuesta inmune eficaz contra el patógeno. La progresión de la cirrosis desde la enfermedad compensada a la descompensada, y luego el ACLF, se asocia principalmente con mecanismos de insuficiencia hepática y estimulación del sistema inmune impulsado por PAMPs y DAMPs. Estos mecanismos perjudican la regulación y la respuesta inmune efectora.

En la cirrosis compensada, aún en ausencia de translocación bacteriana del intestino, los DAMPs liberados de hepatocitos necróticos pueden iniciar la activación del sistema inmune y la inflamación sistémica estéril (en ausencia de productos bacterianos) (Figura 2, línea verde). En este contexto, el sistema inmune exhibe un fenotipo predominantemente “proinflamatorio”, con expresión aumentada de antígenos de activación en células inmunitarias, y producción y niveles séricos aumentados de citoquinas pro- y antiinflamatorias. Este fenotipo proinflamatorio no restringido está presente a pesar de la persistente estimulación de las células inmunes, lo que indica que la “tolerancia a la endotoxina” es un evento tardío en la historia natural de la cirrosis (Tabla 1). Las posibles explicaciones para este fenotipo CAID podría ser (i) la producción defectuosa de la citoquina anti-inflamatoria IL-10 [19], (ii) la no inducción de bucles de retroalimentación negativa después de la estimulación TLR4, como IRAK-M [20] o la glucógeno sintasa quinasa GSK3b [21] constitutivamente activa en respuesta al LPS, y/o (iii) niveles reducidos de lipoproteínas plasmáticas de alta densidad en pacientes con cirrosis avanzada, ya que las lipoproteínas de alta densidad son capaces de unir y neutralizar la bioactividad de LPS [22].

En la etapa descompensada, bajo el desafío persistente de PAMPs, el patrón de respuesta inmune pasa de un fenotipo predominantemente “proinflamatorio” a un fenotipo predominantemente “inmunodeficiente”. Es decir, hay reprogramación de la respuesta inmune debido a la estimulación persistente de PAMPs procedentes de la translocación bacteriana. Esta inmunodeficiencia progresiva se produce como resultado de diferentes mecanismos, como la pérdida de la función de vigilancia inmunológica hepática y el deterioro de las funciones de las células inmunes, como la capacidad de fagocitosis (Figura 2, línea roja). En el marco experimental, las células dendríticas intestinales de ratas con cirrosis, ascitis e intensa translocación bacteriana del intestino, así sometidas a alta presión bacteriana intestinal, muestran menor fagocitosis y producción de TNF-a en comparación con ratas sin translocación bacteriana, en las que la fagocitosis está claramente aumentada [23]. En este modelo, la descontaminación intestinal elimina el estímulo bacteriano y normaliza parcialmente las funciones de las células dendríticas intestinales. Este comportamiento de las células dendríticas podría explicar en parte el hecho de que la descontaminación intestinal en la cirrosis mejora la supervivencia más allá de la simple profilaxis infecciosa [24]. En el contexto clínico, la reprogramación severa de la respuesta inmune es máxima en la fase muy tardía de la cirrosis, es decir, en pacientes con ACLF, que desarrollan un estado de parálisis inmune similar al encontrado en la sepsis. En esta etapa terminal de la cirrosis, la respuesta inmune se agota y el fenotipo CAID cambia a un fenotipo predominantemente “inmunodeficiente” de respuestas inmunes innata y adaptativa alteradas [25]. Este fenotipo de CAID se define por la expresión defectuosa de HLA-DR en monocitos, la incapacidad de los monocitos para producir TNF-a en respuesta a LPS, la reducción de la producción de IFN-g de linfocitos T y la liberación masiva de citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias (como IL-10) [26-28]. Es importante destacar que este fenotipo CAID, asociado con la expresión defectuosa de HLA-DR en monocitos, se correlaciona con el aumento de la mortalidad, en su mayor parte debido a la infección bacteriana [26-28]. Por lo tanto, contrariamente a los pacientes con cirrosis descompensada “estable”, los pacientes con ACLF presentan un fenotipo CAID predominantemente “inmunodeficiente”.

Papel de la inflamación sistémica en la expresión clínica de la cirrosis

La inmunodeficiencia, unida a la inflamación sistémica en el CAID, es la base fisiopatológica de varias de las manifestaciones clínicas de la cirrosis, que se extiende desde una respuesta pobre al desafío bacteriano, con una susceptibilidad aumentada a la infección bacteriana acompañada de alta mortalidad, y daño inflamatorio multiorgánico [17, 29]. Se ha demostrado que cuanto mayor es la intensidad de la CAID celular y molecular, mayor es el riesgo de infección bacteriana grave [30-32]. Concretamente, el riesgo de infección bacteriana es mayor en pacientes con cirrosis y ascitis que muestran niveles séricos aumentados de moléculas sintetizadas tras la interacción de las bacterias con el sistema inmune del huésped, tales como LBP o anticuerpos IgA contra el citoplásma de neutrófilos [31, 32]. Además, los niveles de algunos mediadores inmunitarios solubles, como el TNFR-I y la molécula de adhesión ICAM-1, están relacionados con menor supervivencia de los pacientes con cirrosis [33-35]. Otra manifestación del CAID es también la respuesta no protectora a la vacunación [25, 36].

La relevancia de la inflamación sistémica, distinta de la CAID, se deriva del hecho de que las células inmunes activadas circulantes pueden ser reclutadas por los tejidos periféricos y/o pueden producir factores solubles, como las citoquinas pro-inflamatorias. A través de estos mecanismos, las células inmunes inflamatorias pueden dañar las células somáticas y contribuir a la expresión clínica de la cirrosis. Un ejemplo bien caracterizado es la modulación del tono vascular. Estas citoquinas pro-inflamatorias empeoran la vasodilatación esplácnica y sistémica a través de la sobreproducción de óxido nítrico [37]. De hecho, la severidad de la vasodilatación esplácnica y periférica es mayor en pacientes y en modelos experimentales de cirrosis severa, asociada con ascitis y translocación bacteriana, mostrando niveles de inflamación sistémica más severos [30, 38, 39]. La contribución de la CAID inducida por bacterias entéricas sobre el trastorno hemodinámico de la cirrosis es apoyada por estudios que demuestran, que la descontaminación selectiva del intestino reduce el óxido nítrico y la actividad renina plasmática y mejora la vasodilatación periférica en pacientes con cirrosis, ascitis y niveles altos de LBP sérico y atenúa la activación endotelial y la expresión de citoquinas inflamatorias en la aorta de ratas con cirrosis biliar [30, 40, 41].

Además, la señalización directa en el cerebro mediante citoquinas proinflamatorias o el reclutamiento de células inmunes activadas en el tejido cerebral, posteriormente activa macrófagos residentes para producir TNF-a, modifica la función cerebral y contribuye a la patogénesis de la encefalopatía y la fatiga distintiva de la cirrosis [42, 43].

La inflamación sistémica también puede comprometer la función renal [44]. Todo parece indicar que la disfunción microvascular mediada por inflamación puede reducir la tasa de filtración glomerular, mientras que el estrés oxidativo que resulta de la interacción entre PAMPs/DAMPs y la célula epitelial tubular puede dañar la función tubular y causar lesión renal aguda en pacientes con infección bacteriana grave e incluso sepsis en ausencia de signos manifiestos de hipoperfusión renal [45, 46]. Por tanto, sería posible que las citoquinas pro-inflamatorias, así como PAMPs / DAMPs originados en el intestino u otros sitios de lesión (es decir, el hígado) pudieran acceder a los túbulos renales por filtración glomerular o por la proximidad a los capilares peritubulares, provocando una respuesta inflamatoria cuando las células epiteliales tubulares reconocen PAMPs/DAMPs a través de TLR-4, y en última instancia contribuir a los episodios de lesión renal aguda en la cirrosis.

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