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Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C

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El curso evolutivo de la enfermedad hepática por el VHC es variable y puede asociarse con manifestaciones extrahepáticas. Para su descripción podemos distinguir los siguientes escenarios.

clip image001 thumb Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C

1.- Infección aguda

La hepatitis C aguda se presenta en el 70-80% de los casos de una manera asintomática. Después de un período de incubación de 7 semanas (2-12 semanas), sólo una minoría de los pacientes (10-15%) informa los síntomas.

image thumb Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C

Clínicamente, la mayoría de pacientes presenta una elevación de alanino-amino transferasa (ALT) hasta diez veces el límite superior de normalidad pero el fallo hepático fulminante es excepcional en la infección primaria aguda por VHC. El diagnóstico de la infección en la fase aguda es difícil ya que puede que los anticuerpos contra el VHC no aparezcan hasta las doce semanas, y aproximadamente un tercio de las personas infectadas no presenta anticuerpos detectables en el inicio de los síntomas. Por lo tanto, las técnicas de detección de ARN del VHC mediante PCR son las únicas pruebas fiables para el diagnóstico [1, 2].

El porcentaje de progresión a la cronificación de las hepatitis C agudas varía entre el 70 y el 80% y solamente en el 20-30% de los pacientes, la infección aguda se resuelve sin secuelas [3]. En los casos de infección aguda y enfermedad autolimitada, el ARN viral se vuelve indetectable a las pocas semanas y los síntomas y los niveles de ALT se normalizan. La eliminación espontánea del virus es más frecuente durante los primeros 3 meses del comienzo clínico de la enfermedad [4], pero puede ocurrir en cualquier momento durante los 6 meses de infección aguda. Los pacientes sintomáticos con ictericia tienen una probabilidad más alta de resolución espontánea que los pacientes asintomáticos, y por lo tanto deben ser controlados durante al menos doce semanas antes de iniciar el tratamiento antiviral [5].

2.- Infección crónica

Se considera que un paciente presenta infección crónica cuando persiste la viremia detectable en el suero por un período de tiempo superior a 6 meses [6]. Una vez que la cronicidad se ha establecido ya no tiene lugar la resolución espontánea de la viremia [7]. El curso natural de la hepatitis C crónica varía considerablemente de una persona a otra. Se han estudiado los factores relacionados con la evolución a la cronicidad de la infección como son la edad, el sexo masculino, la coinfección con VIH o VHB (virus de la hepatitis B), el consumo de alcohol, el tabaquismo y el estado del sistema inmunitario del paciente en el momento de la infección [8, 9].

La infección crónica del VHC se caracteriza por  lesiones inflamatorias en el hígado, a menudo acompañadas de la acumulación de lípidos  (esteatosis) y de fibrosis progresiva de grados variables, y a largo plazo hay progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Aunque casi todos los pacientes tienen evidencia de inflamación en la biopsia hepática, la tasa de progresión de fibrosis muestra una gran variabilidad entre los individuos. Estudios sobre la historia natural de la enfermedad crónica inicialmente leve indican que la evolución a corto plazo siempre es benigna. Sin embargo, la progresión de la fibrosis hepática se puede observar a largo plazo (> 5-7 años) de seguimiento, especialmente en aquellos casos que tienen los niveles de transaminasas elevadas y/o fluctuante. El riesgo de progresión de la enfermedad hepática severa hacia la fibrosis/cirrosis es mínimo en 10-15 años en los portadores del VHC con ALT persistentemente normal.

Aproximadamente el 20-30% de los pacientes con hepatitis C crónica tienen niveles de ALT persistentemente normales. En estos pacientes el daño hepático suele ser leve y la fibrosis, generalmente, ausente o mínima y presentan una menor tendencia a la progresión del estadío fibrótico que los pacientes con transaminasas elevadas. Aunque la mayoría de los datos parecen mostrar que pacientes con niveles de ALT normales presentan una enfermedad leve y estable, con un pronóstico favorable, varios estudios han demostrado que existe una progresión significativa de fibrosis en el 20-30% de estos pacientes [10]. Recientemente, se ha publicado que el nivel de ALT es un marcador no muy fiable de inflamación y fibrosis [11].

El VHC induce una acumulación de lípidos, tanto in vitro como in vivo, promoviendo esteatosis donde se encuentran implicados tanto factores virales como del huésped. El VHC también puede inducir resistencia a la insulina a través de la interferencia de proteínas del VHC con las rutas de señalización intracelular de esta proteína. En pacientes infectados por el VHC, la resistencia a la insulina está más fuertemente asociada con la carga viral que con la obesidad. La esteatosis y la resistencia a la insulina han sido asociadas con la progresión de fibrosis y con un bajo grado de respuesta virológica sostenida a peginterferón (Peg-IFN) y RBV (ribavirina) [12].

3.- Cirrosis y hepatocarcinoma

Existen muy variados factores que influyen de forma decisiva en la evolución clínica de la hepatitis C crónica, que puede variar entre la progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular, o por el contrario, progresar de forma lenta e insidiosa con síntomas mínimos. La progresión a cirrosis está bien documentada. Entre el 15 y el 25 % de los pacientes con hepatitis C crónica desarrollan cirrosis a lo largo de 5 a 10 años. Los factores más relacionados con la progresión a cirrosis son el grado de daño hepático en la biopsia inicial, la edad de exposición al virus y la duración de la infección. Otros factores que pueden influir en la progresión son la presencia de otras infecciones, la ingesta excesiva de alcohol, el estado inmune del huésped y el mecanismo de transmisión [13, 14]. El alcoholismo aumenta la gravedad de los cuadros clínicos y la frecuencia de padecer carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes con cirrosis. La cirrosis y sus complicaciones son más frecuentes en pacientes mayores de 60 años, independientemente de cuando ocurre la infección [15].

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El CHC es uno de los cánceres más frecuentes en el mundo [16]. Los pacientes con cirrosis tienen un riesgo anual del 1 al 4% de desarrollar CHC [17]. La infección por el VHC está implicada en el aumento de la incidencia de CHC en muchos países desarrollados, incluyendo España, donde la proporción atribuible al VHC oscila del 50% al 70% [18-20]. La cirrosis descompensada y el CHC por el VHC son las indicaciones más frecuentes para el transplante hepático y ambos, se prevé que dupliquen sus cifras en los próximos 20 años [21].

4.- Otras manifestaciones de la infección por el VHC

Los síndromes extrahepáticos asociados a la infección crónica por el VHC pueden contribuir de manera significativa a la morbilidad de la infección. La patogenia parece estar mediada por mecanismos autoinmunes con el depósito de complejos inmunes unidos a proteínas virales o al propio virus intacto. Entre ellos se encuentran la crioglobulinemia mixta esencial, la enfermedad autoinmune hepática, la tiroiditis autoinmune, la glomerulonefritis membranosa por depósito de inmunocomplejos, la porfiria cutánea tarda, la enfermedad renal crónica, la vasculitis asociada a la crioglobulinemia, las manifestaciones dermatológicas como el liquen plano, las enfermedades reumáticas y los trastornos linfoproliferativos [22-25].

image thumb2 Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C

La crioglobulinemia mixta es detectada en el 50% de los pacientes con infección por el VHC. La resolución de la hepatitis C conlleva la desaparición del síndrome crioglobulinémico. De hecho, el tratamiento con interferón (IFN) reduce los síntomas extrahepáticos y el síndrome crioglobulinémico al mismo tiempo que aclara el ARN del virus del suero [26, 27].

5.- Patogénesis

Los mecanismos patogénicos en la infección por el VHC son en gran parte desconocidos [28] aunque parece que están mediados principalmente por el sistema inmune. La variabilidad de HVR1 así como la mutación a este nivel constituye uno de los mecanismos que tiene el virus para escapar a la vigilancia del sistema inmune lo que contribuye a la perpetuación de la infección y su evolución hacia la cronificación [29]. En los pacientes con inmunodeficiencias de tipo celular (Ej. SIDA), la hepatitis C progresa más rápidamente hacia formas crónicas y de peor evolución que en pacientes inmunocompetentes. La falta de una respuesta inmune eficiente puede llevar a la inflamación crónica, la remodelación de tejidos a través del crecimiento celular, la apoptosis y/o necrosis y la inducción de estrés oxidativo. El desarrollo de fibrosis y cirrosis más un microambiente favorable a inestabilidad genómica por mutaciones promoverá la transformación neoplásica. El sistema inmune consta de redes de inmunidad celular (células reguladoras) y humoral (citocinas y quimiocinas). La modulación de la respuesta inmune puede ser una diana para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas [30].

Las manifestaciones hepáticas inducidas por la infección del VHC no sólo son causadas por las inflamaciones repetidas sino también por la actividad biológica de las proteínas del VHC. Entre ellas, la proteína core viral es un factor patogénico que induce esteatosis y CHC, según se ha visto en ratones transgénicos, mediante la producción de estrés oxidativo y la progresión de crecimiento celular [31, 32]. Las variaciones en la región NS5A del genoma viral afectan a la sensibilidad del virus al IFN.

Bibliografía

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