La inmunidad en el paciente crítico

La patología crítica per se, al igual que en el caso de otras situaciones como la cirugía o patologías como la diabetes, la insuficiencia renal crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, está asociada con una serie de alteraciones que afectan a los diferentes componentes de la respuesta inmunológica. Estas alteraciones son difíciles de caracterizar y podrían alterar la respuesta del huésped a la infección así como predisponer al paciente a desarrollar sepsis o empeorar el pronóstico de esta una vez que se ha establecido. Por tanto, el estrés asociado a la patología crítica puede inducir cierto grado de inmunosupresión con el consiguiente riesgo vital para el paciente, como ocurre en general en el paciente inmunocomprometido. Diferentes modelos han caracterizado la respuesta inmunológica en el paciente crítico. Así, en algunos casos esta se encuentra exacerbada, mientras que en otros permanece hiporreactiva, pudiendo coexistir incluso ambos fenómenos en el tiempo simultáneamente (1).

Varias son las causas que dan lugar a esta situación: En primer lugar las barreras físicas, presentes en condiciones normales, se ven alteradas en el paciente crítico por dispositivos invasivos (catéteres, sondas, etc), heridas quirúrgicas o traumáticas o la propia presión positiva producida por la ventilación mecánica sobre la vía aérea [ventilator induced lung injury, (VILI)] (2,3). Esta situación facilita la infección por patógenos activos propios de la propia UCI así como el inicio de una respuesta inflamatoria sistémica (17,20).

Si bien clásicamente la respuesta inicial del huésped a la infección activa el reconocimiento del patógeno por parte de la inmunidad innata mediante la liberación de patrones moleculares asociados con el patógeno (PAMPs), existen otras estructuras y patrones moleculares asociados al daño tisular [(Damage associated molecular patterns, (DAMPs)], tales como componentes de la matriz extra e intracelular, o productos liberados del citosol de células dañadas o apoptóticas (material mitocondrial, productos del metabolismo de las purinas, proteína S100, proteína HMGB1, heat shocks proteins y otros) que son liberados localmente durante el curso de patologías críticas no necesariamente relacionadas con la infección o la sepsis, y que suponen motivo de ingreso en elevado número de pacientes en las unidades de cuidados críticos (politraumatismo, traumatismo craneoencefálico, pancreatitis aguda, cirugía, shock, etc). En dichas patologías, la liberación masiva de estas estructuras moleculares son reconocidas como señales de peligro por los diferentes patrones de reconocimiento de los receptores de la superficie (PRRs) presentes en células del sistema inmunológico así como en células endoteliales, epiteliales o parenquimatosas. Existen diferentes subtipos de PRRs, endosomales o de membrana [tales como los Toll like Receptors (TLRs), los Nucleotide binding oligomerization domain-Like Receptors (NLRs) o RIG I-Like Receptors (RLRs)]. Así los TLRs detectan la presencia de PAMPs o DAMPS a nivel extracelular, mientras que los NLRs harían lo propio a nivel intracelular. La detección de DAMPS por parte de las PRRs estimularía la liberación de factores inflamatorios, citocinas, quimioquinas, etc facilitando así la respuesta inflamatoria y la activación de la respuesta inmune innata y adaptativa y por parte del huésped (Figura 1).

Figura 1. Damage-associates molecular-pattern molecules (DAMPs). High mobility group box-1 (HMGB) proteins. Heat shock proteins (HSP). Toll-like receptors (TLRs). Interleukin 1 receptor associated kinasa (IRAKs).TNF receptor associated factor-6 protein (TRAF6). Nuclear factor kappa-beta (NF-Kb). Pro-interleukin 1beta (pro-IL-1beta). Adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Adenosín trifosfato (ATP). Nacht domain leucin containing protein 3( NALP3). Interleukin 1beta (IL 1-beta). Interleukin 18 (IL-18)

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En el paciente crítico tras la agresión que supone la patología de base, y después de la activación de una fase proinflamatoria (SIRS), clásicamente se ha descrito que los pacientes suelen entrar en otra fase de inmunosupresión relativa denominada síndrome de respuesta compensatoria antinflamatoria (CARS). Existen datos a nivel clínico y experimental que evidencian la presencia de una profunda afectación de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa tras situaciones de estrés, tales los como traumatismos o la cirugía. Parece ser que la marcada supresión de la respuesta inmunitaria celular que sigue a una respuesta inflamatoria sistémica excesiva puede favorecer una mayor predisposición a desarrollar sepsis. La respuesta inmunitaria innata y adaptativa está iniciada y modulada no solo por los DAMPs sinó también por los PAMPS a través de los PRRs. Estudios básicos han explorado el efecto de estas patologías de causa no séptica en la funcionalidad del sistema inmune. Se ha encontrado que la supresión de la inmunidad celular que acontece en estas situaciones puede estar causada por perfiles de citocinas inhibidoras en la circulación y otros compartimentos del huesped, por una excesiva activación y disregulación en el reclutamiento de PMN y macrófagos con propiedades antiinflamatorias, por un disbalance en el cociente Th1/Th2 hacia Th2, aparición de células T reguladoras (CD4+CD25+; Tregs), que se comportan como potentes supresoras de la respuesta inmune innata y adaptativa o por la apoptosis del linfocito en el paciente crítico (4,5). La activación del eje hipotálamo-pituitárico-adrenal y del sistema nervioso simpático que acontece durante la agresión o durante la fase aguda de la patología crítica favorece la liberación de cortisol y catecolaminas. Ambos fenómenos parecen ser responsables también de la alteración de este balance Th1/Th2 mencionada anteriormente. Además las citoquinas producidas por los linfocitos Th2 incrementan la expresión de arginasa-1 en las células supresoras mieloides, causando un estado de déficit de arginina que puede empeorar todavía más la función del linfocito (6).

Se cree que la disfunción del sistema inmunológico contribuye al desarrollo del fracaso multiorgánico, sin embargo, la mayoría de los esfuerzos realizados en evaluar el estatus inmunológico del paciente crítico se han llevado a cabo fundamentalmente en el campo de la sepsis. Tras una revisión profunda del tema, y pese a los datos detallados anteriormente hemos hallado escasa bibliografía que documente la relación entre inmunidad y patología crítica no séptica. Podemos afirmar que el impacto específico de la patología crítica en la función del sistema inmune del paciente no séptico y su repercusión en el pronóstico es pobremente conocida en el momento actual.

BIBLIOGRAFÍA

1. Marshall JC, Charbonney E, Gonzalez PD. The immune system in critical illness. Clin Chest Med. 2008 Dec;29 (4):605-16.

2. Dreyfuss D, Saumon G. “Ventilator-induced Lung Injury”, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 157, No. 1 (1998), pp. 294-323.

3. Nicolas de Prost, Jean-Damien Ricard, Georges Saumon, Didier Dreyfuss. Ventilator-induced lung injury: historical perspectives and clinical implications. Ann Intensive Care. 2011; 1: 28.

4. Opal SM. Immunologic alterations and the pathogenesis of organ failure in the ICU. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Oct;32(5):569-80.

5. Kimura F, Shimizu H, Yoshidome H, Ohtsuka M, Miyazaki M. Immunosuppression Following Surgical and Traumatic Injury; Surg Today (2010) 40:793–808.

6. Marik PE, Flemmer M. The immune response to surgery and trauma: Implications for treatment. J Trauma Acute Care Surg. 2012 Oct;73(4):801-8.Review.

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