Marcadores celulares de subpoblaciones linfocitarias T en pacientes coinfectados VIH/VHC

El paso por los distintos estadios de diferenciación de las células T está en función de distintos estímulos que recibe cada célula [1]. Las células T virgen de sangre periférica se caracterizan por expresar en superficie CCR7, CD45RA, CD28 y CD27. La expresión de los marcadores de superficie va evolucionando a medida que las células T se diferencian cada vez más, experimentan inicialmente la pérdida progresiva CD45RA y CCR7, seguida de CD28/CD27 (excepto la re-expresión de CD45RA por las células TEMRA). La pérdida progresiva de los marcadores de superficie corresponde al deterioro o pérdida de las funciones de las células T que se manifiesta con la aparición de marcadores de agotamiento como PD1 y de senescencia como CD57 [1].

Figura. Expresión de marcadores clásicos de diferenciación de células T [1].

En ausencia de tratamiento antirretroviral, la infección VIH provoca alteraciones en distintas subpoblaciones de linfocitos T, las cuales aparecen de forma muy temprana tras la infección por el VIH y evolucionan de forma dinámica durante la progresión a SIDA [2]. Pacientes con infección asintomática y recuento de linfocitos CD4+ dentro de los límites de la normalidad ya muestran un descenso de las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+ virgen y aumento de las células T de memoria, así como un aumento de marcadores de activación inmune en algunas de estas subpoblaciones (CD38 y HLA-DR) [3]. Estas características se hacen más patentes a medida que progresa la enfermedad, con una reducción de la generación de células T virgen y de la diversidad de receptores de células T, así como la expansión de subpoblaciones de células T de memoria activadas con función reducida y telómeros acortados [2, 4]. De esta forma, se produce un envejecimiento inmunológico temprano, o “senescencia inmune”, como resultado de la carga constante de antígeno y de la activación inmunitaria persistente [2]. Curiosamente, otras infecciones víricas como la hepatitis C crónica también producen un deterioro del sistema inmune per se, contribuyendo a que este fenotipo de células T senescentes pueda exacerbarse en el contexto de la coinfección VIH/VHC [5]. Por otro lado, la infección VIH también afecta a la evolución del hígado, acelerando la historia natural de la hepatitis C crónica [5, 6]. Esta interrelación inmunopatológica entre estas dos infecciones crónica (VIH y VHC) es bastante evidente en la translocación bacteriana, la cual se produce debido a la alteración del sistema inmune provocada por el VIH y a la enfermedad hepática producida por el VHC [4, 5, 7]. Esta translocación bacteriana puede provocar un hipercativación del sistema inmune, que acelera la enfermedad por producida por el VIH y por el VHC [4, 5, 7].

La infección por el VIH y el VHC, así como la disfunción inmune generada por ambas infecciones y por la translocación bacteriana, van a provocar una activación crónica del sistema inmune que va acompañada de una mayor expresión del marcador de activación CD38 y HLA DR, tanto en células T CD4+ como CD8+ [4, 7]. Esta activación persistente de las células T impulsa su proliferación y diferenciación, dando como resultado la acumulación de células T de memoria senescente con respuestas proliferativas y funcionales reducidas a la activación de novo [4]. Estas células senescentes tienen también reducida la expresión de CD28 y aumentada la expresión de CD57 [4, 7]. En concreto, la expresión CD57 se ha relacionado con una mayor resistencia a la apoptosis en linfocitos T que facilita la acumulación de células T CD57+. Por otro lado, CD28 es una molécula coestimuladora, y su pérdida en células T da como resultado una función reducida de células B y una diversidad restringida de las células T. Así, las células T con fenotipo CD28-CD57+ se caracterizan por una baja secreción de IL-2, alta producción TNF-a e IFN-g, y telómeros acortados [4]. Otro efecto de la estimulación repetida es el agotamiento de las células T caracterizado por un aumento en la expresión inhibidores en la superficie de células T CD4 + (PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3 y CD160) que son capaces de limitar la capacidad de la célula T para responder a nuevos estímulos [4]. Sin embargo, estos marcadores de agotamiento no fueron incluidos en este trabajo.

Las células T reguladoras (Tregs) tienen fenotipo CD4+CD25+ y representan el 5-10% de todos los linfocitos T CD4+ de sangre periférica de un individuo sano. La expresión del marcador CD127 (IL-7R) en las células T CD4+CD25+ se correlaciona inversamente con la expresión intracitoplasmática del factor de transcripción foxp3 (marcador específico de Tregs). Así, las células Tregs pueden ser definidas como una subpoblación de células T CD4+CD25+CD127- que expresan intracelularmente foxp3 [8]. Además, estas células Tregs pueden subdividirse en distintas subpoblaciones en función de la expresión de CD45RA, siendo las células con fenotipo CD4+CD25+CD127-CD45RA+ células Tregs de memoria en reposo y las células con fenotipo CD4+CD25+CD127-CD45RA- células Tregs de memoria activadas [9].

La función de las células Tregs es modular la respuesta inmune mediante una acción supresora, es decir, bloquean o suprimen la respuesta efectora de las células del sistema inmune (T, B, NK, dendríticas) [9]. Estas células Tregs son claves en gran número de patologías como enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedad cardiovascular, etc. Además, las células Tregs desempeñan un papel importante en las infecciones, evitando la inmunidad excesiva (hiperactivación inmune), que en el caso de la infección por el VIH conduce a una marcada erosión y desregulación de todo el sistema inmune [8, 10]; y en el caso de la hepatitis C, promueve el desarrollo de fibrosis y cirrosis [10, 11]. Sin embargo, las células Tregs también pueden tener un efecto perjudicial por la supresión de la respuesta inmune específica frente al agente patógeno (virus, bacterias, hongos), permitiendo su persistencia [9, 10].

A nivel hepático se ha encontrado una elevada frecuencia de células Tregs en biopsias de pacientes con hepatitis C crónica [12, 13]. Estas células Tregs son capaces la suprimir la respuesta inmune Ag-específica y Ag-inespecífica [12, 14], de forma que, además de proteger frente al daño producido por una respuesta excesiva [15, 16], también puede alterar la respuesta inmune contra otras confecciones existentes en los pacientes infectados por VHC [9]. Por otro lado, los pacientes coinfectados VIH/VHC tienen menor frecuencia de células Tregs intrahepáticas que los pacientes monoinfectados por VHC [17], posiblemente debido a la perdida de células T CD4+ producida por la infección VIH. Está perdida de células Tregs intrahepáticas sugiere una mayor activación inmune en el hígado y podría explicar la progresión más rápida de la hepatitis C crónica en los pacientes coinfectados VIH/VHC [17].

En sangre periférica, los pacientes infectados por VIH tienen mayores porcentajes de células CD4+ Treg, a pesar de la pérdida de células T CD4+ asociada a la infección VIH; y estos valores elevados están relacionados con la progresión de la enfermedad [18-20]. En la hepatitis C crónica se suele encontrar una mayor frecuencia de células CD4+ Tregs circulantes que en controles sanos [21-23], así como una expresión aumentada de PD-1 y/o CTLA-4 en células T virus específicas en hígado [24, 25] y sangre periférica [26]. Los datos de células Tregs de sangre periférica en pacientes coinfectados VIH/VHC son algo contradictorios, ya que hay artículos que no encuentran diferencias de células Tregs entre pacientes monoinfectados VIH y coinfectados VIH/VHC [20, 26], mientras que otros si encuentran valores más elevados en pacientes coinfectados VIH/VHC [27].

 

REFERENCIAS

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