Marcadores solubles de disfunción endotelial e inflamación asociados con riesgo cardiovascular en pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral y tienen carga viral indetectable

Este artículo es parte de la tesis doctoral de María Guzmán-Fulgencio.

Publicado en: Guzmán-Fulgencio M, Medrano J, Rallón N, Echeverria-Urabayen A, Benito JM, Restrepo C, García-Álvarez M, Vispo E, San Roman J, Sánchez-Piedra C, Soriano V, Resino S. Soluble markers of inflammation are associated to Framingham scores in HIV-infected patients on suppressive antiretroviral therapy. J Infection 2011, 63(5):382-90.

OBJETIVO

Evaluar marcadores indirectos de riesgo cardiovascular en pacientes adultos monoinfectados por el VIH en TARGA y con carga viral indetectable y en controles sanos; así como estudiar la influencia de la inflamación sobre los marcadores asociados a riesgo cardiovascular en estos pacientes VIH.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio transversal con 73 pacientes monoinfectados con VIH procedentes del Hospital Carlos III de Madrid. Además, 23 sujetos sanos participaron como grupo de control. Todo el trabajo se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento y el Comité de Ética Institucional aprobó el estudio.

Los criterios de inclusión fueron: a) TARGA estable, b) número de linfocitos T-CD4+ superior a 200 células/mL, c) carga viral del VIH indetectable, y d) serología negativa para VHC y ARN del VHC indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

En este estudio se analizaron los índices de Framingham (IF) para el riesgo de enfermedad coronaria (CHD), para accidente cerebrovascular (Stroke) y para evento cardiovascular (CVE) como marcadores de riesgo cardiovascular. Tambien se analizaron marcadores de inflamación (PAI-1, sTNF-R1 y MCP-1), marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) y marcadores metabólicos (glucosa, colesterol, triglicéridos, HDL y LDL).

RESULTADOS

1. CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN.

La Tabla 1 muestra las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes monoinfectados por VIH y los controles sanos. Se observaron diferencias significativas en el consumo de alcohol, presión sistólica y diastólica, LDL y triglicéridos; siendo los valores más elevados en los infectados VIH-1. Todos los pacientes VIH estuvieron en TARGA y con carga viral indetectable.

Tabla 1. Características de pacientes infectados por el VIH-1 y de controles sanos.

Parámetros Controles sanos Pacientes VIH-1 p-valor
No. 23 73
Masculino* 14(60,9) 58(79,5) 0,064
Edad (años) 43(36;48) 46(40;50) 0,169
Consumo alcohol* 0(0) 72(98,6) <0,001
Fumador* 11(47,8) 41(56,2) 0,322
Infección VIH-1
VIH adquirido por UDVP* 16(21,9)
Años desde infección VIH-1 14(9,5;18)
Células Nadir T-CD4+† 299(228;490)
Células T-CD4+ /microL 659(444;913)
Altura (mtrs) 171(164;176) 170(165;177) 0,895
Peso (kg) 76(64;81) 71(62;83) 0,763
IMC (kg/m2) 24,5(22,9;26,5) 24,5(22,1;26,6) 0,707
Presión sistólica (mm Hg) 120(106;128) 134(124;147) <0,001
Presión diastólica (mm Hg) 71(67;81) 82(74,5;90) 0,001
Parámetros bioquímicos
Glucosa plasma (mmol/L) 97(84;103,2) 97(93;105) 0,126
HDL (mg/dL) 45,5(39,7;51,7) 41(34;49) 0,149
LDL (mg/dL) 123(99;140) 104(84;123) 0,025
Triglicéridos (mg/dL) 73,5(56,2;110,5) 132(93,5;183) 0,001
Colesterol total (mg/dL) 185,5(160,2;200) 179(156;198) 0,261
Lipodistrofia* 14(19.2)

*Número absoluto (porcentaje). Mediana (percentil 25; percentil 75).

Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; UDPV: uso de drogas por vía parenteral; IMC: índice de masa corporal; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.

En la Tabla 2 se muestran los diferentes tipos de fármacos y la duración de estos tratamientos antirretrovirales suministrados a los pacientes infectados por VIH-1.

Tabla 2. Características de la terapia antirretroviral en pacientes monoinfectados por el VIH.

Fármacos antirretrovirales Nº en TAR (b) Tiempo (meses) en TAR (a)
INRT 70 (95,9) 221 (103,8;317,7)
Zidovudina (AZT) 43 (58,9) 46,9 (18,01;84,3)
Estavudina (d4t) 37 (50,7) 33,9 (25,2;51,65)
Didanosina (ddI) 42 (57,5) 35,8 (23;49,6)
Emtricitabina (FTC) 69 (94,5) 77,9 (42,2;97,2)
Tenofovir (TDF) 51 (69,9) 34,5 (11,9;59,5)
Abacavir (ABC) 40 (54,8) 38,5 (11,9;87,4)
INNRT 58 (79,5) 35,5 (16;72,6)
Nevirapina (NVP) 38 (52,1) 22,8 (13,7;60,9)
Efavirenz (EFV) 38 (52,1) 18,1 (5,6;43,3)
IP 56 (76,7) 42,1 (17,1;92,14)
Lopìnavir (LPV) 21 (28,8) 23,1 (11,6;32,5)
Saquinavir (SQV) 18 (24,7) 13,7 (9,02;17,3)
Nelfinavir (NFV) 24 (32,9) 16,3 (6,1;25,2)
Atazanavir (ATZ) 20 (27,4) 40,1 (28,8;49,1)
Darunavir (DRV) 4 (5,5) 5,6 (1,06;58,9)
Tipranavir (TPV) 4 (5,5) 9,2 (6,2;11,62)
Indinavir (IDV) 20 (27,4) 13,07 (4,48;21,7)
Fos-amprenavir (fAPV) 3 (4,1) 15,2 (10,6;44,8)
Ritonavir (RTV) 33 (45,2) 21,8 (7,8;35,4)
IF 5 (6.8) 8,5 (6,5;19,1)
Maraviroc (MRV) 5 (6,8) 6,9 (3,4; 51,4)

Valores expresados en (a) mediana (P25; P75) y (b) valor absoluto (porcentaje). Abreviaturas: TAR: terapia antirretroviral; INRT: inhibidores análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; INNRT: inhibidores no análogos de nucleósidos de la retrotranscritasa; IP: inhibidor de proteasa; IF: inhibidores de fusión.

2. ÍNDICES DE FRAMINGHAM EN PACIENTES MONOINFECTADOS CON VIH-1 Y EN CONTROLES SANOS.

Se observó que los valores de los Índices de Framingham (IF) para el riesgo de enfermedad coronaria/cardiaca (CHD), accidente cerebrovascular (Stroke) y de evento cardiovascular (CVE) fueron significativamente más altos en pacientes infectados con el VIH-1 que en el grupo control de sujetos sanos. (Figura 1).

Figura 1. Índices de Framingham en pacientes monoinfectados por el VIH-1 y en controles sanos. Diferencias estadísticamente significativas al comparar los grupos: (a): p<0,001. Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; IF: Índice de Framingham; CHD: enfermedad coronaria/cardiaca; Stroke: accidente cerebrovascular; CVE: evento cardiovascular.

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3. MARCADORES DE INFLAMACIÓN Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN PACIENTES MONOINFECTADOS VIH-1 Y EN CONTROLES SANOS.

En los marcadores de inflamación, se observó que los valores de PAI-1 y sTNF-R1 en los pacientes infectados por VIH fueron significativamente más altos que los valores de estos marcadores en los controles sanos. Con respecto al marcador MCP-1 se observaron valores más altos en los pacientes infectados por VIH-1 que en los controles aunque la diferencia entre éstos no llega a ser significativa (Figura 2).

Figura 2. Valores de los marcadores de inflamación en pacientes monoinfectados con VIH-1 y en controles sanos. Diferencias estadísticamente significativas comparar los grupos: (a): p<0,01; (b) p<0,05. Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; PAI-1: inhibidor de activador del plasminógeno 1; sTNF-R1: receptor del factor de necrosis tumoral soluble 1; MCP-1: proteína quimiotácticas de monocitos 1.

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Del mismo modo, se observaron valores significativamente más elevados en los pacientes infectados con el VIH-1 de las moléculas de adhesión sICAM-1, sP-Selectina y sE-Selectina, y en sCD40L que en los controles sanos (Figura 3).

Figura 3. Valores de los marcadores de disfunción endotelial en pacientes monoinfectados con VIH-1 y en controles sanos. Diferencias estadísticamente significativas al comparar los grupos: (a): p<0,01; (b) p<0,05. Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; sICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1 soluble; sVCAM-1: molécula de adhesión vascular 1 soluble; sE-selectina: selectina endotelial soluble; sP-selectina: selectina plaquetaria soluble; sCD40L: ligando soluble de CD40.

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Se realizó una regresión lineal en el que se analizó la asociación de los marcadores epidemiológicos y clínicos con los marcadores de inflamación PAI-1 y sTNF-R1, ajustado por nadir CD4+, tiempo en TARGA y CD4+/microL (Tabla 3). En este análisis se encontró una asociación positiva de glucosa, triglicéridos, IMC y presión sistólica con los valores plasmáticos de PAI-1 (Tabla 3). Por otro lado, también se encontró una asociación positiva de tabaquismo y presión sistólica con los valores plasmáticos de sTNF-R1 (Tabla 3).

Tabla 3. Regresión lineal para evaluar la asociación de los marcadores de riesgo cardiovascular epidemiológicos y clínicos con los marcadores de inflamación en pacientes monoinfectados con VIH-1.

Log10 PAI-1 (ng/mL) Log10 sTNF-R1 (ng/mL)
Género (masculino) 0,01±0,05 -0,07±0,07
Log10 edad (años) 0,01±0,31 0,13±0,41
Tabaquismo 0,07±0,05 0,15±0,06 (*)
Log10 glucosa (mmol/L) 1,21±0,48 (*) 0,61±0,68
Log10 Colesterol (mg/dL) 0,49±0,37 0,44±0,51
Log10 Triglicéridos (mg/dL) 0,26±0,10 (*) 0,07±0,15
Log10 HDL (mg/dL) -0,36±0,22 -0,06±0,31
Log10 LDL (mg/dL) 0,04±0,25 -0,04±0,33
Log10 Presión sistolica (mmHg) 1,35±0,0,43 (**) 1,37±0,39 (*)
Log10 Presión diastólica (mmHg) 0,22±0,36 0,66±0,48
Log10 IMC 1,10±0,28 (**) -0,11±0,42

Valores expresados como coeficiente de regresión lineal (b) y el error estándar de la media (e.e.m.). Significación estadística: * (p<0,05). ** (p<0,01). Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana 1; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; sTNF-R1: receptor soluble del factor de necrosis tumoral; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad; IMC: índice de masa corporal.

También se llevó a cabo una regresión lineal en el que se analizó la asociación de los marcadores de inflamación PAI-1 y TNF-R1 con los marcadores de disfunción endotelial así como con todos los índices de Framingham de riesgo cardiovascular a 10 años estudiados (CHD, Stroke y CVE), ajustado por nadir CD4+, tiempo en TARGA y CD4+/microL (Tabla 4). En este análisis se encontró una asociación positiva de los valores de PAI-1 con los valores de los marcadores sP-selectin, sCD40L, y el riego de sufrir enfermedad coronaria cardíaca, accidente cerebrovascular y evento cardiovascular (Tabla 4). Por otro lado, también se encontró una asociación positiva de sTNF-R1 con los valores plasmáticos de sICAM-1, sVCAM-1, sEselectina, sPselectina, sCD40L, y el riesgo de sufrir enfermedad coronaria cardíaca, accidente cerebrovascular y evento cardiovascular (Tabla 4).

Tabla 4. Asociación de los marcadores de inflamación con los índices de Framingham de riesgo cardiovascular (riesgo a 10-años) y con los marcadores de disfunción endotelial en pacientes monoinfectados por el VIH.

Marcadores de disfunción endotelial

Índices de Framingham.

Lg10 sICAM-1

(ng/mL)

Lg10 sVCAM-1

(ng/mL)

Lg10 sEselectina

(ng/mL)

Lg10 sPselectina

(ng/mL)

Lg10 sCD40L

(ng/mL)

Lg10 CHD

 

Lg10 Stroke

 

Lg10 CVE

 

Lg10 PAI-1 (ng/mL) 0,19±0,17 -0,02±0,08 0,25±0,13 0,21±0,09 (*) 0,92±0,28 (**) 0,55±0,23 (*) 0,31±0,14 (*) 0,45±0,18 (*)
Lg10 sTNF-R1 (ng/mL) 0,37±0,11 (**) 0,16±0,05 (**) 0,40±0,09 (**) 0,16±0,06 (*) 0,74±0,23 (**) 0,34±0,13 (*) 0,27±0,13 (**) 0,40±0,17 (*)

Valores expresados como coeficiente de regresión linear (b) y error estándar de la media (e.e.m.). Los valores fueron ajustados por CD4 nadir, número de CD4+, y tiempo en TARGA. Diferencias estadísticamente significativas: * (p<0,05). ** (p<0,01). Abreviaturas: sICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1 soluble; sVCAM-1: molécula de adhesión vascular 1 soluble; sE-selectina: selectina endotelial soluble; sP-selectina: selectina plaquetaria soluble; sCD40L: ligando soluble de CD40; CHD: enfermedad coronaria/cardiaca; Stroke: accidente cerebrovascular; CVE: evento cardiovascular; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; sTNF-R1: receptor soluble del factor de necrosis tumoral.

DISCUSIÓN

En el estudio que se discute en esta sección se ha encontrado que los valores de los índices de riesgo cardiovascular indirectos IF-CHD, IF-Stroke e IF-CVE así como los marcadores de inflamación (PAI-1, sTNF-R1) y disfunción endotelial (sICAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) están más elevados en los pacientes monoinfectados por el VIH que en los controles sanos. También se encontró asociación positiva de una serie de marcadores clínicos y epidemiológicos de riesgo cardiovascular (valores de glucosa, triglicéridos, presión sistólica, e IMC) con los marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1); además de una asociación positiva de estos marcadores de inflamación con los marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L).

Las enfermedades cardiovasculares se han convertido en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes infectados por el VIH [1]. Los datos encontrados en este trabajo confirman que los pacientes VIH en TARGA tuvieron mayor riesgo cardiovascular que los controles sanos tal como se ha publicado anteriormente en otros estudios [2, 3]. La gran mayoría de las veces resulta difícil separar los efectos patológicos de la infección del VIH de la TARGA. En el estudio que se discute en esta sección los pacientes infectados por VIH y en TARGA tuvieron carga viral indetectable, por lo que estos resultados sugieren la TARGA hace incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares en estos pacientes, independientemente de la infección VIH [4].

El riesgo de enfermedad cardiovascular calculado con el índice de Framingham utiliza variables significativas procedentes de estudios epidemiológicos y clínicos [5]. Entre estos factores riesgo cardiovascular se encuentran los lípidos (colesterol total, LDL, HDL), la presión arterial y diabetes mellitus. La alteración de estas variables ya ha sido descrita en pacientes VIH (hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia) siendo estos factores por separado y especialmente en combinación, una explicación, al menos en parte, del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares que se ha encontrado en los pacientes infectados por el VIH [6]. Entre la causas desencadenantes de estas alteraciones podría estar la TARGA, la cual se ha asociado a dislipidemia, resistencia a la insulina, hipertensión y a un aumento del riesgo cardiovascular [7, 8]. La TARGA produce un cambio del perfil metabolico/lipídico que contribuye a un mayor riesgo cardiovascular [9, 10]. Esto sugiere que la TARGA toma un papel predominante frente a la infección VIH en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares y en la modificación de las variables que se utilizan para calcular el índice de Framingham.

Además, en el trabajo presentado en esta Tesis, también se observó que los pacientes VIH en TARGA y con carga viral indetectable tuvieron valores más altos de los marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1) y estos valores elevados estuvieron asociados a valores elevados de glucosa, triglicéridos, presión sistólica, e IMC. Esta asociación podría indicar un nexo entre las alteraciones en el metabolismo lipídico y de glúcidos con la inflamación [11]. Valores elevados de sTNF-R1 y PAI-1 en sangre periférica se habían asociado con el síndrome metabólico y el aumento del riesgo cardiovascular [12, 13]. La inflamación se asocia con la activación del endotelio [14], y ambos son evidentes en individuos infectados por VIH [15], con un posible papel en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por VIH [16].

El TNF-alfa ejerce sus efectos biológicos a través de dos receptores de membrana (TNF-R1 y TNF-R2) que circulan en forma soluble a partir de una escisión proteolítica (sTNF-R1 y sTNF-R2) [17]. La cuantificación en plasma de sTNF-Rc es el mejor indicador de activación inmune al tener una vida media más larga, valores plasmáticos más estables y con menos variabilidad que el TNF-alfa [18]. Un aumento en los valores de sTNF-R1 podría ser una manifestación de un proceso de activación crónica que podría predecir el riesgo cardiovascular potencial en los pacientes tratados con TARGA [19]. Por otra parte, PAI-1, un importante inhibidor de la fibrinolisis, muestra valores elevados en el síndrome metabólico y lipodistrofia, y ha demostrado ser un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular [20, 21]. El aumento de los valores de PAI-1 tras un período largo de tiempo en TARGA puede estar asociado con la desregulación del sistema TNF, con disminución de la fibrinolisis y aumento de la coagulabilidad [22], representando un factor de riesgo adicional para la enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes [23]. Estos dos marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1) parecen ser independientes de la activación inmunitaria causada por la infección por el VIH ya que están elevados en nuestros pacientes en TARGA y con carga viral indetectable. Sin embargo, estos marcadores parecen ser afectados por la TARGA, pudiendo ser debido a un efecto directo de los IP sobre el tejido adiposo, lo que podría contribuir a un desequilibrio en el metabolismo lipídico y síndrome metabólico en pacientes con VIH [24]. La liberación excesiva de lípidos, citoquinas y otros productos pro-inflamatorios desde el tejido adiposo podría inducir la resistencia a la insulina, disfunción endotelial, y la fibrinolisis anormal [20, 21].

En trabajos publicados anteriormente se han descrito valores elevados de los marcadores de lesión endotelial los cuales disminuyen tras un periodo de tiempo en TARGA [25, 26]. En el trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se han observado valores elevados de los marcadores de lesión endotelial (sICAM-1 y sE-selectina) y plaquetaria (sP-selectina y sCD40L) en los pacientes infectados por VIH en TARGA y cuya infección está controlada. Los valores de sICAM-1 y sE-selectina elevados pueden ser debidos al síndrome metabólico y a la inflamación [27, 28], indicando un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [29]. Además, valores elevados en la circulación de marcadores derivados de las células endoteliales han sido observados en pacientes infectados por VIH, en particular en pacientes con enfermedad avanzada y peor pronóstico [30]. Por otro lado, el aumento en los marcadores de lesión de plaquetas (sP-selectina y sCD40L) pueden indicar hiperactividad plaquetaria, inflamación y disfunción endotelial asociados a eventos cardiovasculares [31]. A pesar de que las posibles fuentes de sP-selectina y sCD40L son extensas, las plaquetas son consideradas como la principal fuente de sCD40L y sP-selectina [31]. Además, valores anormales de sP-selectina y de sCD40L también se han asociado con resistencia a la insulina [32, 33]. Los estudios epidemiológicos hacen hincapié en el aumento de la incidencia de eventos tromboembólicos y cardiovasculares en la población infectada por VIH tras la introducción de la TARGA [34, 35], y la causa principal parece ser los fármacos antirretrovirales que inducen alteraciones lipídicas [36].

Además, se observó que los valores de los marcadores de inflamación (PAI-1 y sTNF-R1) tuvieron una asociación positiva tanto con los marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sPselectina y sCD40L) como con los índices de Framinghan de riesgo cardiovascular (IF-CHD, IF-Stroke e IF-CVE). Los marcadores inflamatorios sTNF-R1 y PAI-1 se asocian con un aumento del riesgo cardiovascular [12, 13], y esto se ve reflejado también en su asociación con los otros marcadores de riesgo cardiovascular y disfunción endotelial analizados en el trabajo que se discute en esta sección que aumentan durante los procesos de activación crónica como el asociado al síndrome metabólico [14]. La inflamación asociada a la activación del endotelio que aparece en individuos infectados por VIH se ve reflejada en los valores elevados de los marcadores de disfunción endotelial y enfermedad cardiovascular en pacientes con infección VIH [16].

Hasta ahora era difícil separar los efectos de la propia infección por VIH de los efectos del tratamiento antirretroviral. Estos resultados muestran que a pesar de estar controlada la infección por VIH, los niveles elevados de estos marcadores de riesgo cardiovascular persisten. Esto podría sugerir que la TARGA y las alteraciones metabólicas podrían ser un factor importante ya que podrían inducir un estado inflamatorio crónico con secreción paracrina de inmunomoduladores, factores humorales y factores celulares a lo largo del endotelio vascular inflamado [37]. Este proceso inflamatorio en última instancia, provoca la formación de placas ateroscleróticas a lo largo del árbol vascular [38].

CONCLUSIÓN

Los marcadores indirectos de riesgo cardiovascular están elevados en los pacientes adultos monoinfectados por VIH, en TARGA y con carga viral VIH indetectable. Los índices de Framingham de enfermedad coronaria, cerebrovascular y evento cardiovascular y los marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1) y disfunción endotelial (sICAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) están más elevados en los pacientes adultos monoinfectados por VIH que en los individuos sanos VIH negativos.

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