Marcadores de evolución de la infección VIH en niños

Introducción

Desde el inicio de la epidemia de Sida se reconoció la transmisión vertical como una vía relevante de adquisición de la infección por VIH. La tasa de transmisión vertical ha variado en diferentes estudios entre 13-48%, (1), siendo la vía de adquisición de la infección por VIH para más del 90% de los niños infectados del mundo. Más del 50% de las personas infectadas en el mundo son mujeres, la mayoría de ellas en edad de procrear, siendo las nuevas infecciones en niños de alrededor de 600.000 (UNAIDS). El importante número de niños con infección por el VIH-1 se explica por la alta prevalencia de esta infección en mujeres en edad fértil (2, 3).

El primer niño diagnosticado de sida por transmisión vertical fue comunicado en 1984. Esta ha sido la vía de transmisión identificada en un total de 878 niños con SIDA, según la última actualización disponible (30-06-2002), siendo Madrid, Cataluña y Andalucía las Comunidades Autónomas con un mayor número de casos. El número de casos ascendió muy rápidamente, alcanzando un pico de 90 niños en 1988, manteniéndose entre 80 y 90 desde entonces hasta 1995. Con la introducción de los tratamientos antirretrovirales durante el embarazo se ha producido un descenso muy marcado de la incidencia de casos de sida por transmisión madre-hijo desde 1995. Durante el año 2002 se han comunicado sólo 4 casos con dicho diagnóstico en la Comunidad de Madrid (4).

En un estudio realizado en el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III y la Secretaria del Plan Nacional sobre el Sida entre 1993 y 1999, sobre muestras recibidas de 40 hospitales españoles de 13 comunidades autónomas para el diagnóstico de infección por VIH en menores de un año, se detectó una reducción significativa en las tasas de transmisión vertical (del 20.2% al 5.7%) de 1993 a 1997, con un cambio de tendencia a partir de este último año (5).

Los datos procedentes de la experiencia algunos hospitales, por ejemplo, la del 12 de Octubre de Madrid, recogida durante la década 1987-97, informan de una notable disminución de la transmisión vertical del 17.5% (IC 95%: 12,8-23%) al 2.9% (IC 95%:0,15-13%), según se hubiese administrado o no zidovudina (ZDV) profiláctica (2). La experiencia de los hospitales “Gregorio Marañón” y “La Paz”, referida por componentes del grupo de trabajo, es también de un notable descenso de la transmisión vertical, con ningún caso desde la generalización del empleo profiláctico de los antirretrovirales de un total de 170 embarazadas diagnosticadas y tratadas con estos fármacos. Estas diferencias, entre los primeros datos arriba referidos para un conjunto de hospitales y los particulares de los diversos hospitales reseñados, puede relacionarse con el hecho de que corresponden a estudios con diseños distintos.

Marcadores durante la infección pediátrica por VIH

Hasta la fecha se han utilizado dos marcadores de laboratorio que han permitido y permiten predecir la evolución clínica de la infección por el VIH: el marcador virológico es la cuantificación de CV, y el inmunológico el recuento de T CD4+, y según datos recientes de mi grupo, habría que incluir el recuento de células T CD8+ como un marcador predictivo de progresión a encefalopatía y a sida, utilizándolo en la clínica habitual, en la era HAART (6-8).

El objetivo de la terapia antirretroviral es aumentar la duración y calidad de vida del paciente VIH (9, 10). La monitorización del tratamiento debe realizarse teniendo en cuenta la progresión clínica del individuo, el número de linfocitos T CD4+ en el adulto y el porcentaje de linfocitos TCD4+ en el niño y la carga viral (CV) (11, 12). En general, la CV es el marcador más importante a considerar para evaluar la respuesta a la terapia antirretroviral (12). Las posibles complicaciones clínicas y los cambios secuenciales en el recuento de células TCD4+ pueden complementar a la CV en la evaluación de la respuesta a la terapia antirretroviral en niños y adultos.

El éxito de la terapia antirretroviral depende de la supresión de la replicación viral y de la restauración parcial de la función inmune. La rápida tasa de replicación viral junto con la alta tasa de mutaciones incrementa la probabilidad de aparición de cepas mutantes resistentes a los fármacos antirretrovirales con los que está en contacto el virus, si la replicación no se suprime completamente (13) e incluso se ha demostrado una replicación subyacente en individuos con una CV menor de 50 copias/ml de manera sostenida. Lo que si es realmente relevante es que en este momento, con las nuevas terapias antirretrovirales, se controlan las infecciones oportunistas. Así, la competencia inmune previene la aparición de infecciones oportunistas relacionadas con la infección por el VIH y puede tener sinergia con los agentes antivirales y controlar la replicación viral (14).

Los estudios con terapia combinada (TC) con dos análogos de nucleósidos, ya demostraron un retraso en la progresión de la enfermedad (15, 16), además de tener una eficacia superior a la monoterapia (17, 18). Los regímenes con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) son capaces de suprimir de forma rápida y prolongada la replicación viral en adultos o disminuir la CV en niños (19-21) y producir un aumento del número y porcentaje de células TCD4+ en adultos (22, 23) y niños (24). Es importante tener en cuenta que en la mayoría de las ocasiones, es muy difícil asegurar una adhesión total a largo plazo a una terapia antirretroviral que rompe el estilo de vida del paciente y que además puede causar efectos secundarios tóxicos. El incumplimiento del tratamiento puede promover la aparición de mutaciones que confieren resistencias a los fármacos antirretrovirales y estos resultados podrían pesar más que los beneficios clínicos potenciales (12, 25). En este punto es importante destacar el esfuerzo que se está haciendo para disminuir la dosis de los antirretrovirales y mantener los niveles de los mismos.

La mujer embarazada VIH+ recibe tratamiento AR óptimo en consecuencia con su situación clínica, inmunológica y virológica independientemente de su embarazo y por lo tanto el niño ya ha estado en contacto con AR. Además, desde el momento del parto al recién nacido se le suministra ZDV durante 6 semanas según el protocolo ACTG 076. Este protocolo ha cambiado según las características clínicas, inmunológicas y virológicas de la madre en el momento del parte y si ha sido seguida o se trata de un parto incontrolado, siendo el recién nacido tratado, incluso con tres antirretrovirales. Es aconsejable realizar estudios de resistencias antes de iniciar un tratamiento AR en el niño para a) saber si ya presenta resistencias a algún AR, b) garantizar una buena respuesta y c) evitar seleccionar cepas resistentes desde el inicio (26).

En cualquier caso, si se detectan resistencias, hay que evitar la utilización de los AR implicados. Si no se detectan mutaciones no se puede descartar la existencia de las mismas y las cepas virales resistentes podrían seleccionarse con mayor rapidez al introducir la presión selectiva de un tratamiento inadecuado. Indiscutible es, que en la era de la terapia antirretroviral, hay que realizar estudio de resistencias a nivel de la transcriptasa y de la proteasa, para poder seleccionar, en los casos que sea posible la combinación de fármacos mas adecuada.

El tratamiento AR tiene un escaso margen de tolerancia y es preciso tomar más del 90-95% de la medicación prescrita, siguiendo la pauta indicada por el pediatra, para que sea eficaz y se evite la selección de variantes resistentes. En este sentido es importante tener en cuenta los resultados del estudio MEMScaps, donde se observó que en adultos incluso con >95% de cumplimiento del tratamiento, sólo un 81% logró carga viral indetectable contenida. Cuando el cumplimiento era entre el 90-95%, el éxito sólo se consiguió en el 64% y para los pacientes que realizaban un cumplimiento entre 80-90% el fracaso virológico fue del 50%. Así, el objetivo del tratamiento AR en los niños/adultos es inhibir la replicación d el VIH de la forma más completa y duradera posible, impedir la selección de cepas virales resistentes y mantener un efecto AR durante muchos años.

A los marcadores que se utilizan de forma habitual (CV, CD4 y CD8) que han sido y continúan siendo imprescindible en el seguimiento de los individuos infectados por el VIH, habría que sumarles en determinadas ocasiones otros marcadores inmunológicos y virológicos. Estos “nuevos” marcadores se han estudiado también en estudios observacionales y de cohorte en la infección natural, a nivel virológico, se puede caracterizar al VIH, sabiendo su cinética de replicación y más importante su tropismo, si son inductores de sincitios o no. Como ya está descrito un virus SI es más patogénico y en la infección natural está asociado a progresión clínica. Un factor a tener en cuenta en los niños tratados con TARGA es que es posible la reversión del fenotipo inductor de sincitos (SI) a no inductor de sincitios (NSI), hecho que en la evolución natural no se daba y que es de gran relevancia para conocer como va a ser el curso de la infección tras las nuevas terapias. En la evolución natural de la infección se podía observar como el cambio de fenotipo NSI a SI iba seguido de progresión clínica, relacionándose el fenotipo SI con valores de linfocitos T-CD4<15% o inmunosupresión severa. Es de gran importancia conocer el mecanismo por el cual el aislado viral en presencia de TARGA revierte su fenotipo a NSI y si esta hecho se produce también en individuos adultos.

A nivel inmunológico, como se ha comentado anteriormente se debería tener presente el papel que desempeñan los linfocitos TCD8 en el seguimiento habitual de la infección, ya que una bajada de los mismos se relaciona con un peor pronóstico. Pero con las nuevas terapias antirretrovirales como veremos a lo largo de la comunicación, estos valores se mantienen siempre en el rango normal o por encima del rango normal. La clave está en conocer que cuando el valor de los linfocitos TCD4 es mayor del 15-20% y los linfocitos TCD8+ descienden, correlacionan con una evolución clínica, ya que el individuo no es capaz de controlar la infección. Además, hoy en día se disponen de una serie de marcadores que permiten conocer como se reconstituye el sistema inmunológico y que papel juegan cada una de las subpoblaciones linfocitarias (27-30) así como el papel que desempeña el timo tanto en niños como en adultos (30-32).

En resumen, el sistema inmune ha mostrado ser eficaz en el control de infecciones víricas como EBV o citomegalovirus (CMV) a través de la respuesta especifica mediada por linfocitos T. Desgraciadamente, estas respuestas específicas no han sido igualmente eficaces contra el VIH, responsable de la enfermedad del sida, consiguiendo únicamente un control parcial de la infección. Existen, sin embargo, algunos ejemplos que indican claramente una capacidad potencial por parte del sistema inmune para controlar la replicación del VIH, como son el hecho de que un pequeño porcentaje (1%) de los pacientes, conocidos como “long-term non progressors” (LTNP), no progresen a la enfermedad a pesar de llevar infectados mas de 15 años (33); y la detección de respuestas inmunes especificas contra el virus en pacientes que estuvieron expuestos al VIH pero que no llegaron a infectarse (34). Estas observaciones, junto con otras evidencias substanciales obtenidas en modelos experimentales murinos indican claramente que el sistema inmune podría ser capaz de controlar de forma efectiva la infección por el VIH (35).

Sin embargo, la importancia del sistema inmune y su potencial para controlar la replicación viral ha sido subestimada durante largo tiempo y todos los esfuerzos se centraron en el desarrollo de agentes antivirales que inhibieran enzimas virales críticas, interfiriendo por tanto en el ciclo de infección del virus. El uso de terapias antirretrovirales y sobre todo la aparición de la denominada terapia de alta eficacia o TARGA, ha permitido bajar la carga viral y/o suprimir la replicación viral de los pacientes infectados por el VIH hasta valores indetectables, con las técnicas ultrasensibles utilizadas, lo cual ha llevado a un marcado descenso en la mortalidad asociada al sida y en la incidencia de infecciones oportunistas (36). Pero estas terapias no han conseguido erradicar el virus del organismo, debido a la existencia de un “pool” de linfocitos T CD4 de memoria infectados de forma latente por el VIH y que constituyen un reservorio para el virus a salvo de las terapias antirretrovirales (37). Además, la aparición de resistencias frente al número limitado de fármacos existentes, hace que estas terapias vayan perdiendo eficacia y hace necesaria la búsqueda de otras alternativas o estrategias para controlar la infección.

Se presentarán los últimos estudios realizados en el laboratorio profundizando en el conocimiento de los mecanismos implicados en la recuperación del sistema inmune observado en niños, los mecanismos homeostáticos responsables de la recuperación de CD4 y la implicación de citocinas, abriendo nuevas posibilidades para reconstituir eficazmente el sistema inmunitario tanto en niños como en adultos.

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