Marcadores de riesgo cardiovascular en pacientes infectados por VIH y hepatitis C

Coagulación

El D-dímero es un producto de degradación de la fibrina, detectado cuando el trombo, en un proceso de coagulación, es proteolizado por la plasmina [1]. Es llamado así porque contiene dos fragmentos D de fibrina entrecruzados. Muchas patologías pueden dar lugar a niveles elevados de D-dímero, por lo que su uso como biomarcador positivo es algo limitado. Los valores de D-dímero se usan para el diagnóstico de la enfermedad tromboembólica, con un valor predictivo negativo de alrededor del 90% [1].

En la infección VIH, aunque la terapia antirretroviral es eficaz para disminuir la replicación VIH y preservar el número de células T CD4+, la activación inmunológica de bajo nivel y la inflamación persisten en los pacientes con carga viral VIH indetectable [2]. Esta activación/inflamación inmune crónica puede contribuir a un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial. A este respecto, el D-Dímero está elevado en pacientes VIH+ sin tratamiento y también en los tratados con TARc [2]. Los niveles de D-Dímero se asocian con disfunción endotelial, incluso en pacientes virológicamente suprimidos, y se ha relacionado con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, IRIS, eventos de SIDA o mortalidad por todas las causas, incluso durante la interrupción del tratamiento [3, 4].

Los niveles de D-dímero en la sangre también están elevados en pacientes con cirróticos y aumentan gradualmente a medida que aumenta el grado de disfunción hepática [5, 6], relacionándose con el desarrollo de trombosis del sistema venoso portal [7] y el sangrado de varices esofágicas [8, 9]. Además, los niveles de D-dímero son significativamente más altos en los pacientes cirróticos con ascitis que en los que no tienen ascitis, disminuyendo después de la resolución de la ascitis [10]. D-dímero también predice la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con cirrosis hepática [5]. Por tanto, el D-dímero puede ser un factor pronóstico negativo de evolución clínica de la cirrosis hepática.

El PAI-1 es secretado en diversos celulares, incluido hepatocitos, plaquetas, macrófagos, células de y células endoteliales en respuesta a LPS, citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-a), factores de crecimiento (FGF-B, TGFb), hormonas (adrenalina, glucocortioide, insulina, aldosterona) [11, 12]. El PAI-1 es el principal inhibidor del activador tisular del plasminógeno (t-PA) y la uroquinasa (uPA), dos activadores del plasminógeno, y por tanto de la fibrinólisis que desencadena la eliminación de los trombos de la sangre [11]. El PAI-1 bloquea la degradación de fibrina, previniendo la generación de plasmina (proteasa de fibrinólisis) a partir del precursor inactivo plasminógeno [12]. La deficiencia de PAI-1 se asocia con una tendencia al sangrado, niveles más bajos de PAI-1 llevarían a una menor supresión de fibrinolisis y por tanto a una degradación más rápida de la fibrina; mientras que los niveles elevados se relacionan con una mayor tendencia a la trombosis [11]. Además, la sobreexpresión de PAI-1 exacerba el desarrollo de fibrosis en varios tejidos, incluido el hígado [11].

En pacientes infectados por VIH, los altos niveles de PAI-1 se asociaron con el riesgo de infarto de miocardio [13]. Además, un desbalance en la coagulación puede ejercer un efecto particularmente perjudicial sobre el funcionamiento neurocognitivo en personas mayores infectadas por el VIH [3]. Sin embargo, no se han encontrado diferencias en los valores plasmáticos de PAI-1 entre pacientes infectados por VIH y coinfectados por VIH/VHC [14]. Por otro lado, los valores plasmáticos de PAI-1 están asociados con la actividad de la enfermedad y la gravedad de la fibrosis en la enfermedad hepática grasa no alcohólica [15, 16], pero no hay datos similares en pacientes con hepatitis C crónica.

Moléculas de adhesión

ICAM-1 y VCAM-1 son proteínas transmembrana pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulina que son inducidas en el endotelio y/o células del sistema inmune por diversas citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-4, TNF-a, IFN-g), en sitios donde hay una lesión [17]. ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en las superficies celulares, aunque un pequeño número se escinden de los sitios de expresión después de la activación de la célula y se pueden encontrar en formas solubles (sICAM-1 y sVCAM-1), sirviendo de mecanismo de regulación negativo para la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales [17, 18]. En la población general, sICAM-1 y sVCAM-1 son marcadores de inflamación y que se asociación a la aparición de comorbilidades tales como la enfermedad cardiovascular [19]. En pacientes VIH no tratados, sICAM-1 y sVCAM-1 están más elevados que en controles sanos y se relacionan con progresión a SIDA y muerte [20, 21].

A nivel hepático, la adhesión y la penetración de células por el endotelio vascular sinusoidal también son críticas para la acumulación de leucocitos en los sitios de inflamación [22]. La infección por el VHC causa una activación inmunológica crónica que implica una respuesta inflamatoria elevada, expresión de citoquinas proinflamatorias, e inducción de ICAM-1 y VCAM-1 que pueden mediar en la infiltración de células infamatorias al hígado [22, 23]. Así, los pacientes monoinfectados con HCV con fibrosis avanzada y alta necroinflamación hepática muestran mayores niveles séricos de sICAM-1 y sVCAM-1 [24-26]. Además, se han encontrado valores más elevados de sICAM-1 y sVCAM-1 en plasma de pacientes con ACFL que en pacientes con cirrosis descompensada pero sin ACFL, asociándose con translocación bacteriana y muerte [27]. Anteriormente, nosotros ya habíamos encontrado valores más altos de sICAM-1 y sVCAM-1 en pacientes coinfectados VIH/VHC que en controles sanos, y una tendencia hacia mayores niveles de estas moléculas estadios avanzados de fibrosis hepática [28]. También, sICAM-1 and sVCAM-1 son predictores de eventos hepáticos (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia varicosa, carcinoma hepatocelular y muerte) en estos pacientes coinfectados VIH/VHC [29].

 

REFERENCIAS

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