Mecanismos de resistencia a fármacos antirretrovirales

Se han descrito diversos mecanismos implicados en el desarrollo de resistencias según las diferentes familias de fármacos ARV.

Resistencia a los análogos de nucleósidos y análogos de nucleótido inhibidores de la transcriptaza inversa

Se han descrito 2 mecanismos principales de resistencia del VIH a estos fármacos; 1) bloqueo o reducción en la unión del NRTI por competición y 2) eliminación del NRTI de una cadena de ADN completamente sintetizada[1, 2].

Son varias las mutaciones o combinaciones de mutaciones localizadas en la TI que pueden conferir resistencia por el primer mecanismo descrito. Algunas de ellas son;

– Mutación M184V/I: un simple cambio de metionina por valina en la posición 184 de la TI confiere un alto nivel de resistencia a 3TC y FTC[3].

– Complejo Q151M (A62V, V75I, F77L, F116Y Y Q151M): generalmente aparece tras la administración de regímenes que contengan d4T o ddI. La primera mutación en seleccionarse es la Q151M y tras ella se produce la acumulación gradual de mutaciones secundarias que aumentan el grado de resistencia conferido por la Q151M. Este complejo es relativamente poco frecuente aunque tiene nefastas consecuencias ya que confiere un alto grado de resistencia a todos los NNRTI[4].

– Mutación K65R: es la que primero se selecciona en regímenes no supresitos que contengan TDF. Aunque este fármaco no selecciona mutaciones de resistencia a los análogos de timidina (TAM), la presencia de alguna de ellas, en especial M41L, L210W y T215Y parece reducir la susceptibilidad al TDF. Se ha observado que la selección de la mutación M184V en presencia de la mutación K65R causa una reducción en la sensibilidad al ddI y al ABC, pero la aumenta al TDF comparado con los virus que contienen únicamente la mutación K65R[5].

El segundo mecanismo descrito consiste en que una vez unido el análogo a la cadena naciente de ADN es eliminado y ha sido relacionado con un grupo específico de mutaciones conocido como mutaciones de análogos de timidina (TAM).

Estas mutaciones (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y K219Q/E/R/S/N) se seleccionan más frecuentemente durante la pérdida de respuesta a regímenes que contengan análogos de timidina, tales como la ZDV o d4T, pero éstas pueden conferir resistencia al resto de análogos de nucleósidos y nucleótidos, incluyendo al TDF[6]. Se han descrito 2 vías de acumulación progresiva de TAM según la sustitución del aminoácido (aa) en la posición 215: 215Y vs. 215F. La mutación 215Y se asocia con la 41L y la 210W, pero en los codones 70 y 219 se encuentra en general aa del virus salvaje; esta sería la vía 41/210 y se asocia con otras mutaciones como la 44D. Por otra parte, existe la vía de la 70/219, donde la 215F se suele asociar a la 70R y a la 219Q pero no se suele asociar a mutaciones en las posición 210 ni a la 44D. Sin embargo en esta vía es frecuente la mutación 69N. La mutación 67N es la única TAM que comparte ambas vías cuando existen 3 ó 4 TAM. Con 5-6 TAM ambas vías se superponen. Las razones por las que éstas 2 vías se superponen no están aclaradas y no se pueden atribuir a un diferente nivel de resistencia, puesto que por ambas rutas la disminución en el nivel de susceptibilidad a la ZDV, fármaco con el que se han descrito es similar. Sin embargo, como se ha comentado anteriormente para el TDF la vía 41/210 sería claramente más desfavorable. Ninguna mutación individual es suficiente para ocasionar resistencia significativa ante cualquiera de los NRTI. Por tanto, la evolución a través de una ruta de TAM concreta requiere la acumulación gradual de mutaciones, lo que conduce a niveles crecientes de resistencia y a un mayor grado de resistencia cruzada al resto de NRTI. Cabe destacar que la eficiencia de todo este proceso puede verse negativamente afectada por la presencia de otras mutaciones en la TI, fenómeno descrito en el caso de la mutación M184V que reduce el riesgo de selección de las TAM por los NRTI incrementando incluso la actividad residual de algunos NRTI aun a pesar de la presencia de TAM[7-9].

La inserción en la posición 69 parece favorecer la escisión de análogos de timidina. Concretamente estas inserciones, en combinación con la mutación T215Y puede favorecer la escisión de AZT, ddI y d4T. Se ha descrito que la inserción de 2 serinas en posición 69, produce resistencia cruzada a todos los NRTI ya que emplea los 2 mecanismos antes descritos. No obstante para que esta resistencia sea de alto grado es precisa la presencia previa de las TAM[10, 11].

Resistencia a los no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa

La mayoría de las mutaciones descritas a esta familia de fármacos se localizan próximas a su lugar de unión a la enzima y esta localización tan específica hace que exista un alto grado de resistencia cruzada entre todos los NNRTI. Algunas de las mutaciones seleccionadas por estos compuestos son dependientes del fármaco. Por ejemplo, la mutación Y181C se halla frecuentemente asociada a la NVP, aunque otras mutaciones como la Y188C, K103N, G190A y V106A también pueden seleccionarse tras el uso de este fármaco. En el caso de EFV, una de las primeras mutaciones de resistencia que se seleccionan es la K103N aunque la Y181C, también puede ocurrir precozmente[12, 13].

Algunas de las mutaciones asociadas a resistencia a los NNRTI (L100I y Y181C) pueden incrementar la susceptibilidad al AZT gracias a un bloqueo de la reacción de pirofosforolisis que conduce a la escisión del NRTI unido a la cadena de ADN[10].

Resistencia a los inhibidores de proteasa

La resistencia a IP se produce como consecuencia de cambios en ciertos aa que se seleccionan tanto en el dominio de unión del sustrato, como en lugares distantes a este dominio[14]. La selección de virus mutantes resistentes a los IP origina cambios estructurales en los sitios de de corte de la proteasa, reduciendo la afinidad de unión por el inhibidor[15]. Los efectos causados por otras mutaciones, que se seleccionan en áreas diferentes al lugar activo de la proteasa pueden alterar la actividad catalítica de la enzima, la estabilidad estructural del dímero, la cinética de unión del inhibidor o bien producir cambios estructurales en el lugar activo de la proteasa a través de modificaciones producidas en otras áreas alejadas del centro activo[16, 17].

El principal mecanismo de resistencia a los IP consiste en la acumulación progresiva de mutaciones que debido al amplio grado de resistencia cruzada entre los miembros de esta familia complica futuras opciones terapéuticas, aunque incluyan fármacos nunca antes prescritos al paciente[18]. Numerosos estudios han demostrado la correlación existente entre la presencia de mutaciones de resistencia a IP básales y la peor respuesta virológica obtenida en pacientes que ya habían tomado previamente IP[19-21]. El número y la complejidad de los patrones de mutaciones descritos en la proteasa han hecho que sea especialmente complejo establecer que mutaciones influyen y en qué medida sobre la pérdida de actividad de los fármacos. Esto se ha complicado en mayor medida al utilizarse los IP potenciados con ritonavir a dosis bajas, ya que la actividad de los inhibidores persiste a pesar de desarrollarse mutaciones, gracias a conseguirse mayores niveles en sangre[22]. Para todos los inhibidores se ha intentado establecer cuántas y cuáles son exactamente las mutaciones relevantes, dando lugar a diferentes scores de resistencia genotípica[23, 24]. Actualmente se dispone de 4 IP potenciados que presentan perfiles de resistencia diferentes, pero que una vez superado un umbral de mutaciones pierden actividad. Estos son; saquinavir/r, lopinavir/r, fosamprenavir/r y atazanavir/r. Recientemente se han comercializado otras 2 nuevos IP en los que el número total de mutaciones parece ser superior (tipranavir/r y darunavir/r)[25, 26].

Las ultimas guías de resistencia a los antirretrovirales publicadas por la IAS-USA panel en septiembre de 2006 mantienen la división en las mutaciones de resistencia a los IP entre primarias y secundarias. Generalmente las primeras afectan al lugar de unión de la proteasa con sus sustrato, son las primeras en aparecer y por si solas originan sólo pequeñas reducciones en la susceptibilidad del fármaco. Las mutaciones secundarias y/o compensatorias, se acumulan secuencialmente en el virus, en el caso de persistir el tratamiento, dando lugar a variantes altamente resistentes. A pesar de que existe escasa superposición de las mutaciones primarias entre los diferente IP, muchas de las mutaciones secundarias son comunes, lo que explica que las resistencias cruzadas de grupo sean más frecuentes cuanto más tiempo ha estado bajo el mismo tratamiento antirretroviral un paciente con fracaso terapéutico. La interpretación de las mutaciones en el gen de la proteasa se halla dificultada además por el elevado polimorfismo (variaciones naturales de la secuencia) genético hallado en los aislados del VIH a partir de pacientes naive. En el grupo de mutaciones primarias se incluyen: D30N, I47A, G48V, I50L/V, V82A/T/F/S/L/T, I84V/A/C y L90M y en el de mutaciones secundarias: L23I, L24I, V32I, L33F, M46I/L, I47V, F53L, I54V/L/T/M/A/S, G73C/S/T/A, L76V y N888D/S. Como polimorfismos asociados a resistencias destacan: 10I/V/F/R/C, 11I, 13V, 15A/V, 16E, 20M/R/T/I/V/L, 35D, 36I/V, 41K, 43T, 58E, 60E, I62V,63P/T, 69K, 71V/T/I, 74P, 77I, 83D, 85V y 89M/I.

REFERENCIAS

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3. Schuurman R, Nijhuis M, van Leeuwen R, et al. Rapid changes in human immunodeficiency virus type 1 RNA load and appearance of drug-resistant virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). J Infect Dis 1995;171(6):1411-9.

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