Moléculas de adhesión

4.1. FAMILIA DE LAS INTEGRINAS.

4.2. FAMILIA DE LAS SELECTINAS.

4.3. SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

4.3.1. LFA-2 (CD2) Y LFA-3 (CD58).

4.3.2. ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3.

4.3.3. ALGUNAS FUNCIONES DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN.

4.3.4. INTERACCIÓN DE LTh/CPA Y LTc/DIANA.

4.4. CIRCULACIÓN LINFOCITARIA.

4.4.1. TRÁNSITO LINFOCITARIO.

4.4.2. COLONIZACIÓN LINFOCITARIA (Homing).

La adhesión específica de unas células a otras o a la matriz extracelular es un componente básico de la migración celular y reconocimiento célula-célula. Participa en un gran número de procesos biológicos como embriogénesis, reparación de tejidos y respuesta inmunitaria.

La mayoría de las moléculas implicadas en estos fenómenos adhesivos se pueden agrupar en tres familias. A menudo estas moléculas atraviesan la membrana y están unidas al citoesqueleto, de tal modo, que la célula puede utilizarlo para realizar tracción sobre otras células o la matriz extracelular. La afinidad de un ligando por otro suele ser baja, pero se dan un gran número de interacciones que refuerzan la unión.

Las células pueden modular su interacción con otros tipos celulares por dos mecanismos:

– Aumentar el número de moléculas de adhesión sobre la superficie (movilización de moléculas almacenadas o síntesis de novo).

– Alterar la afinidad/avidez.

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4.1. FAMILIA DE LAS INTEGRINAS.

Son heterodímeros, con cadena alfa y beta ligadas de forma no covalente. Todas se comportan como Rc de superficie celular. La función de las integrinas es mediar en la adhesión célula-célula y célula-proteínas de la matriz extracelular. el sitio de unión al ligando pro las dos cadenas. Una misma integrina puede unir varios ligandos, y un mismo ligando puede unirse a varias integrinas. Las integrinas interaccionan en su zona citoplasmática con proteínas del citoesqueleto celular como talina y alfa-actinina.

Existen varias subfamilias, cada una de las cuales tiene una cadena beta (beta1, beta2, beta3, etc) característica, y una cadena alfa que es compartida por todas las subfamilias.

a) Las VLA (very late activation antigens) comparten la cadena beta1 (CD29) y constituyen un grupo de 7 integrinas. En general, los niveles de VLA aumentan después de la estimulación con el antígeno, pero VLA-4, 5 y 6 aumentan su afinidad y no el número de moléculas.

Tipo Ligando Expresión
VLA-1 Laminina, colágeno LT, fibroblastos
VLA-2 Colágeno, colágeno, fibronectina LT activados y plaquetas
VLA-3 Laminina, colágeno y fibronectina Leucocitos, riñón y tiroides
VLA-4 VCAM-1, fibronectina La mayoría de las células hematopoyéticas
VLA-5 Fibronectina Algunos leucocitos, plaquetas
VLA-6 Laminina Plaquetas, granulocitos
VLA-7 Laminina Células de melanoma

b) Integrinas leucocitarias, que comparten la cadena beta2 (CD18). Los niveles de estas integrinas varían según el tipo de célula, el nivel de activación y el grado de diferenciación celular.

TIPO LIGANDO EXPRESIÓN
LFA-1 (CD11a-CD18) ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 LB, LT y macrófagos activados
Mac-1 ICAM-1, fibrinógeno Células mieloides
p150/95 C3bi, fibrinógeno Células mieloides, LB

En la interacción LT/CPA, la fuerza de adhesión la proporciona la unión LFA-1/ICAM, y la especificidad la da TcR/MHC. Los Rc de complemento CR3 (CD11b-CD18) y CR4 (CD11c-CD18) son Rc de C3bi del complemento que comparten la cadena beta-2.

c) Citoadhesinas que comparten la cadena beta3 (CD61): se conocen dos tipos, que se expresan en células endoteliales de zonas inflamadas o lesionadas, y participan en la interacción de plaquetas y neutrófilos:

– VNR: Rc de fibronectina, vitronectina, factor de von Willebrand.

– Glicoproteína IIb/IIIa de plaquetas: el ligando es la vitronectina, fibronectina. factor de von Willebrand.

4.2. FAMILIA DE LAS SELECTINAS.

Son tres glucoproteínas de superficie que intervienen en la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales. Cada selectina consta de una cadena simple (glicoproteína transmembranaria) con estructura molecular parecida. La parte N-terminal se expresa extracelularmente (lectinas tipo C) con unión dependiente de calcio.

SELECTINA LIGANDO DISTRIBUCIÓN
L-Selectina GlyCAM1 (HVE ganglio linfático) Leucocitos (LT virgen>memoria), neutrófilos y monocitos (inflamación)
E-Selectina Carbohidratos sialicados del grupo Lewis X o A (neutrófilos monocitos y LT) Células endoteliales activadas por citocinas
P-selectina Carbohidratos sialicados del grupo Lewis X o A Gránulos de plaquetas y células endoteliales que cuando son activadas, trasladan los gránulos a la superficie

Intervienen en la interacción entre células circulantes y endotelio vascular. Es muy importante en:

– La recirculación de linfocitos.

– Extravasación de células inflamatorias durante la inflamación.

– Formación de metástasis tumorales.

4.3. SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

Los componentes de este grupo comparten un dominio de tipo inmunoglobulínico con un longitud de 90-100 aminoácidos caracterizados por la presencia de un puente disulfuro en el extremo del dominio, estabilizando la zona central que contiene aminoácidos hidrofóbicos dispuestos en dos láminas beta, cada una integrada por 3 o 4 hélices beta antiparalelas, estabilizadas por interacciones hidrofóbicas y puentes disulfuros. Entre las moléculas de superficie esenciales para la interacción de los LT con las células diana están LFA-1, LFA-2 (CD2) y LFA-3.

4.3.1. LFA-2 (CD2) Y LFA-3 (CD58).

CD2 está presente en timocitos, LT y NK. El CD2 es una molécula de adhesión y activación linfocitaria, que se une a LFA-3 que está presente en gran número de células del organismo. CD2 y LFA-3 son dos moléculas muy parecidas (ancestro común) y participan en la interacción LT/CPA.

Una primera evidencia de la función de estas moléculas se obtuvo con el fenómeno de agregación de eritrocitos de carnero; estos presentan en su superficie LFA-3 y cuando se ponen en contacto con los LT activados CD2+ se produce una agregación (formación de rosetas).

4.3.2. ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3.

Son moléculas de adhesión intercelular y actúan como complementarías de LFA-1. Los ligandos de LFA-1 se comportan de distinta manera:

– ICAM-1: Ag inducible en leucocitos, células endoteliales.

– ICAM-2: se expresa constitutivamente en endotelio y leucocitos

– ICAM-3: expresión exclusiva en leucocitos.

4.3.3. ALGUNAS FUNCIONES DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN.

a) ELAM (L-Selectina) de las células endoteliales, interacciona con el determinante asialo-Lewis X presente sobre glicoproteínas de neutrófilos. TNF-alfa e IL-1 inducen la expresión de ELAM en el endotelio durante 4-12 horas y se desvanece a las 24h. Permite la llegada de neutrófilos (primera línea de defensa).

b) LFA-1 y MAC-1 expresados sobre leucocitos intervienen en la migración leucocitaria. LFA-1 interacciona con ICAM-1 e ICAM-2 expresadas en el endotelio capilar:

– ICAM-2: determina el nivel basal de unión de los linfocitos en los diferentes endotelios (en el SNC hay niveles bajos de ICAM-2).

– ICAM-1: se encuentra en niveles bajos en el endotelio, pero es inducida por TNF, IL-1, IFN-gamma a las 24-96 horas (llegada de fagocitos mononucleares y linfocitos).

En pacientes con síndrome de déficit de adhesión, hay déficit de cadenas beta-2 funcionales.

c) VCAM del endotelio vascular, controla la migración linfocitaria en los lugares de inflamación. Se une a VLA-4 (integrina) de la superficie de los linfocitos. Su expresión en el endotelio es inducida por TNF e IL-1.

d) Las integrinas de las HEV participan en la migración selectiva a los tejidos no inflamados.

e) VLA son integrinas que aparecen tarde sobre los leucocitos y participan en la interacción con la matriz extracelular.

4.3.4. INTERACCIÓN DE LTh/CPA Y LTc/DIANA.

El primer momento de la interacción se establece por una unión débil entre ICAM-1 y LFA-1, que permite la búsqueda del complejo HLA-Ag por el TcR.

– Sí no hay reconocimiento, la unión se rompe y las células se separan.

– Sí hay reconocimiento TCR/HLA-Ag, ambas células interacciona con la ayuda de CD4 (LTh) o CD8 (LTc) que se unen al HLA y por medio de CD3 se transmite la señal al interior. LFA-1 se va a activar por fosforilación en su cadena beta y va a aumentar la afinidad de LFA-1 por ICAM-1, potenciando su unión y permitiendo la interacción posterior de LFA-2 y LFA-3.

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4.4. CIRCULACIÓN LINFOCITARIA.

4.4.1. TRÁNSITO LINFOCITARIO.

Los linfocitos de los órganos linfoides secundarios se desplazan de un órgano a otro, a través de la linfa y la sangre. Los linfocitos penetran en los ganglios linfáticos a nivel de las venulas postcapilares del endotelio alto (HEV) situadas en la paracorteza y corteza. Los linfocitos circulantes atraviesan las células endoteliales por EMPEROPOLESIS (transporte en una vacuola). Estos linfocitos pueden salir por el linfático eferente y pasar a la sangre por el conducto torácico que desemboca en la vena subclavia. Algunos linfocitos pueden llegar al ganglio por el linfático aferente, junto con los Ags del tejido al que drena.

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En condiciones normales hay tránsito continuo y activo de linfocitos, pero sí llega un Ag a un ganglio sensibilizado, se produce una interrupción transitoria de 24 horas, que retiene a los linfocitos antígeno-específicos, disminuye el flujo aferente, aumenta la filtración por las VEH, etc.

Los linfocitos también penetran en las MALT por las HEV. La vía de entrada en el bazo son los senos venosos que rodean a la zona marginal. Se cree que intervienen las L-selectinas de la membrana de los linfocitos que interacciona con las moléculas de adhesión de las HEV.

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4.4.2. COLONIZACIÓN LINFOCITARIA (Homing).

El 1-2% del reservorio linfocitario recircula cada hora, asegurando el contacto antígeno específico y el desarrollo de la respuesta adecuada en los órganos linfoides secundarios. Se ha comprobado que los linfocitos tienen una tendencia recircular por los ganglios regionales donde se puso en contacto con el Ag por primera vez (recirculación selectiva).

Los linfocitos periféricos expresan moléculas de adhesión específicas (factores de unión al endotelio) que se unen a otras moléculas de unión del endotelio (HEV). En estos endotelios se han identificado moléculas de adhesión (adhesinas vasculares) que se expresan de forma selectiva en determinados tipos de ganglios, y unen a Rc de superficie de linfocitos (Rc de alojamiento).

Actualmente se define a la L-Selectina como:

a) Rc implicado en la adhesión de los linfocitos a ganglios periféricos, con ayuda de otras moléculas como LFA-1, CD44. Los linfocitos T CD45RA+ (vírgenes) expresan L-Selectina, molécula que disminuye su expresión en los LT CD45RO+ (memoria), pero aumentan LFA-1, VLA-4 y CD44.

b) Dirigir a granulocitos y monocitos hacia los focos de lesión. La colonización depende del tipo de lesión:

– Inflamación: primero llegan los neutrófilos y después los linfocitos y fagocitos mononucleares.

– Reaccione autoinmune crónica: hay pocos neutrófilos, y muchos linfocitos y macrófagos.

– Infección parasitaria: acumulación de eosinófilos.

– Asma bronquial: acumulación de eosinófilos, mastocitos, basófilos y macrófagos.

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