Patología y clínica de la gripe

1. Patogénesis de la gripe

Durante un cuadro de gripe las causas principales de la enfermedad están relacionadas con la replicación del virus en el epitelio respiratorio. Todo el proceso de infección viral altera la fisiología normal de la célula, lo que provoca la muerte celular y la consecuente descamación del epitelio respiratorio, ocasionando un proceso inflamatorio del tracto respiratorio superior y en ocasiones, afectando al tracto respiratorio inferior (bronquios, bronquiolos y alvéolos) produciendo complicaciones broncopulmonares y neumonías 1.

La neumonía viral provoca una neumonitis intersticial con infiltración leucocitaria. Las paredes alveolares pierden el epitelio, se forman membranas hialinas y el espacio intraalveolar se llena del exudado. La hemorragia proveniente de los capilares que lo rodean altera la difusión de los gases. A medida que se obstruye el espacio alveolar, aparece una hipoxia progresiva 2, 3.

Por lo general, los virus gripales quedan restringidos al tracto respiratorio, siendo rara la presencia de viremia y su expansión a otros tejidos.

En parte, la virulencia de una cepa gripal se caracteriza por la infectividad (capacidad de infectar un determinado tejido o sistema celular) y por su transmisibilidad (facilidad de difusión). A nivel molecular, la transmisibilidad puede deberse en parte a los genes que codifican las proteínas virales HA y NA, entre otras 4. La presencia de una serie de aminoácidos básicos en la secuencia de la HA, permite al virus utilizar una serie de proteasas, presentes en muchos tejidos para escindir la molécula nativa de HA en dos fracciones, HA1 y HA2, que tienen mucha más capacidad infectante. De hecho las cepas aviares de alta patogenicidad poseen una secuencia de aminoácidos básicos en el péptido de unión de la HA lo que facilita la replicación en todos los tejidos que tienen proteasas muy ublicuas como por ejemplo el plasminógeno, provocando una enfermedad más grave en órganos y tejidos variados. La NA interviene también en la infectividad, puesto que es capaz de fijar plasminógeno y potenciar el efecto proteasa favoreciendo al desdoblamiento de la HA y facilitando la infección de tejidos distintos al respiratorio. Además, la NA por si misma, media la liberación de las partículas virales adheridas a la membrana citoplasmática, lo que permite su diseminación por el tracto respiratorio 4.

El modo de transmisión también guarda relación con la propagación del virus siendo el principal modo a través de aerosoles. El virus inhalado puede quedar atrapado por las mucosas para su posterior eliminación. La NA degrada el moco, fluidificándolo y favoreciendo su difusión por el organismo 4.

En el caso de la gripe pandémica del 2009, el virus presentaba una alta trasmisibilidad, mayor que las gripes estacionales pero con una baja severidad, si se comparaba con la gripe pandémica del 18 5. En un modelo de hurón, que comparaba la patogenicidad de la gripe pandémica H1N1 del 2009 con la gripe estacional, se vio que la tasa de replicación viral en los tejidos pulmonares era mayor en el caso del virus pandémico y provenía tanto del tracto respiratorio superior, como del inferior 6.

1.1. Inmunopatogénesis

La secreción de citocinas inflamatorias se ha asociado también a la patogénesis de la gripe. Aunque son esenciales para la defensa antiviral, son responsables de los síntomas sistémicos del cuadro gripal, como la fiebre o la mialgia.

La evolución al distress respiratorio observado en los pacientes más graves también puede deberse a esta respuesta inmune anómala. Los casos más graves producidos por el virus H5N1 se han asociado con una hipercitoquinemia, como demuestran los hallazgos de hemofagocitosis en la autopsias; un fenómeno consistente en la infiltración pulmonar por macrófagos que fagocitan hematíes, relacionado con desregulación de linfocitos T y consiguiente hiperproducción de citocinas Th1, y la elevación de citocinas proinflamatorias en los tejidos y fluidos de los pacientes 78.

El papel de mediadores como el IFN gamma, TNF alfa o quimiocinas tales como el IP-10, MCP-1 e IL-8, parece ser relevante no sólo al inicio de la respuesta inmune a la infección, sino que puede perpetuarse dando lugar a un componente inflamatorio pulmonar muy importante, en principio destinado a combatir la presencia del virus pero que debido a niveles excesivamente mantenidos en el tiempo, conlleva un daño inflamatorio pulmonar agudo con infiltración de neutrófilos y macrófagos, respuesta celular e inducción de fenómenos de necrosis/apoptosis en el tejido tanto infectado como sano 7.

El primer estudio anatomopatológico publicado sobre la gripe pandémica, documentó tres patrones histológicos de afectación pulmonar: daño alveolar difuso, hemorragias y bronquiolitis necrotizantes. El examen inmuno-histopatológico demostró la existencia de una respuesta inmune pulmonar aberrante asociada a la presencia de un gran número de células citotóxicas (con marcación positiva para CD8 y granzima B), y significativa expresión local de TLR-3 (Toll like receptor 3), e interferón gamma 9.

Las células CD8+ promueven la eliminación del agente infeccioso mediante mecanismos citotóxicos directos mediados por granzima B, o a través de la secreción de citocinas como el TNF-? y el interferón ?. Sin embargo, la producción exacerbada podría estar implicada en el daño tisular 10.

Se conoce muy poco sobre el papel del TLR3 en la respuesta del virus gripal. Se ha visto que ratones TLR3 -/- infectados experimentalmente producen menores niveles de mediadores inflamatorios (RANTES, IL-6, IL-12) así como de linfocitos T CD8 + en los pulmones y una mayor tasa de supervivencia 11. La expresión de TLR-3 por tanto, podría contribuir al daño tisular observado en estos pacientes.

2. Características clínicas de la infección por el virus gripal H1N1 pandémico del 2009

El proceso de incubación, en la gripe pandémica del 2009, es de 1,5 a 3 días, muy similar a la gripe estacional 12. En algunos casos particulares el periodo de incubación se podría extender hasta los 7 días.

Al contrario de lo que ocurre en la gripe estacional, la gripe pandémica focalizada en las edades jóvenes 13, responde al patrón típico de otras pandemias 14.

La infección por el virus causa un amplio espectro de síndromes clínicos, desde cuadros pauci-sintomáticos, enfermedad del tracto respiratorio superior sin fiebre, a una neumonía viral fulminante. La gran mayoría de los casos infectados por el virus pandémico H1N1 han sido leves o asintomáticos. Se estima que del 12 al 30% de la población mundial pudiera haber desarrollado una gripe clínica, sin embargo, aproximadamente el 4% requirió su hospitalización y uno de cada cinco ingresó en las unidades de cuidados intensivos 15 de los cuales finalmente murieron entre un 14 a 46% 12,16.

Los pacientes infectados por esta nueva cepa viral, generalmente desarrollaron los síntomas típicos de una infección gripal, fiebre, tos, cefalea, cansancio y mialgias. Las mialgias afectaban a las extremidades o músculos largos del dorso, pudiendo referir artralgias. El hallazgo físico más común fue la fiebre, elevándose con rapidez hasta alcanzar un pico de 38 a 40 ºC. La fiebre, aunque solía ser continua, a veces era intermitente debido a la administración de antipiréticos.

Una característica menos común a los virus estacionales fue el desarrollo de síntomas gastrointestinales (nauseas, vómitos o diarreas) sobre todo en adultos 17, 18.

La gran mayoría de los casos que requirieron su hospitalización presentaban alguna comorbilidad o patología previa. Los factores de riesgo en este tipo de infecciones fueron: enfermedad pulmonar respiratoria crónica (EPOC), asma, enfermedades cardiovasculares e hipertensión y diabetes 19, 20. Por otro lado, otras condiciones como el embarazo, la obesidad 21, 22 o el tabaquismo también se asociaron con el riesgo de sufrir complicaciones, así como el retraso en la administración de antivirales 23.

2.1. Infección grave por H1N1pdm

El síndrome clínico principal que conduce a la hospitalización y al ingreso en las unidades de cuidados intensivos fue una neumonía viral difusa asociada a una hipoxemia grave, síndrome agudo de distress respiratorio (SADR) e incluso shock e insuficiencia renal 12, 15. En muchas ocasiones fue necesario la intubación de los pacientes en las primeras 24 horas de su hospitalización. Los hallazgos radiológicos más importantes se explican en la Figura 1 24.

Figura 1: Compromiso pulmonar en un paciente infectado por el virus pandémico A H1N1. 24

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Alguna de las complicaciones más comunes observadas en los pacientes durante la pandemia, fueron similares a las ocurridas en la gripe estacional. Estas complicaciones suelen ser miocarditis, pericarditis y encefalopatías, entre las más graves, incluyendo algunos casos fulminantes 25.

Otras complicaciones incluyen exacerbaciones de EPOC y asma, graves y prolongadas así como el desarrollo de co-infecciones bacterianas. La neumonía bacteriana usualmente se asocia a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes 12.

3. Definición de caso

La organización mundial de la salud y los CDC facilitaron una serie de criterios para la definición de caso, proponiendo tres categorías 26.

Caso confirmado: paciente que padecía una enfermedad respiratoria febril aguda semejante a la gripe (estacional) con confirmación virológica mediante una o más de las siguientes pruebas de laboratorio: RT-PCR en tiempo real o cultivo viral. Se define como enfermedad semejante a la gripe a la asociada a fiebre igual o mayor a 37,8° C y tos, en ausencia de una causa conocida.

Caso probable: paciente que padecía una infección respiratoria aguda semejante a la gripe (estacional), positivo para gripe A, pero negativo en la amplificación de los genes de las hemaglutininas (previamente conocidas) H1 y H3 mediante RT-PCR.

Caso sospechoso: persona que padecía una enfermedad similar a la gripe, que no cumple las definiciones de “caso confirmado” o “caso sospechoso”, que no tiene (aún) un resultado negativo en la nueva prueba utilizada para detectar el virus emergente y cumple una de las siguientes condiciones:

o Persona sana menor de 65 años, hospitalizada por una enfermedad con sintomatología gripal.

o Persona con sintomatología gripal que reside en una provincia donde no hay casos confirmados pero que ha viajado a otra donde hay uno o más casos confirmados o probables.

o Persona con sintomatología gripal que exhibe un nexo epidemiológico con un caso confirmado o probable de gripe H1N1 dentro de los 7 días previos.

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