Patrones discordantes de respuesta virológica e inmunológica tras TARGA en niños infectados por VIH

Publicado en la Tesis Doctoral de Julia Jensen (Evolución de los eventos clínicos asociados y no asociados a SIDA en niños infectados por el VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad. Universidad Complutense de Madrid. Febrero de 214).

1. Patrones discordantes de respuesta virológica e inmunológica.

Datos recientes en adultos y niños infectados por el VIH indican que las respuestas virológicas e inmunológicas tras la TARGA no siempre son concordantes (1-3). Así, se han descrito aumentos significativos de linfocitos T-CD4+ a pesar de valores de CV persistentemente altos (1), acompañados de una disminución de los criterios definitorios de SIDA. Por otro lado, otro porcentaje aunque menor de individuos no demuestra un incremento significativo en los valores de linfocitos T-CD4+ , pero presentan CV indetectables (3), siendo frecuentes en este grupo los criterios definitorios de SIDA, reflejando la persistente inmunodeficiencia (1). Esta observación sugiere que el grado de recuperación inmunológica tras la TARGA depende no sólo del grado de supresión de la replicación viral, sino que puede también depender de las propiedades citopáticas y de la “fitness” (capacidad replicativa) de la cepa viral, así como de la condición subyacente del sistema inmune. Es todavía más interesante el hecho de que cuando se divide a los niños en “respondedores” y “no respondedores” al tratamiento, el incremento de los linfocitos T-CD4+ totales como las fenotípicamente “naive” aumenta en los dos grupos (4). Por tanto, incluso con una pobre respuesta virológica muchos pacientes pueden beneficiarse de la TARGA y ser considerados como respondedores inmunológicos, aunque no virológicos. Sin embargo, es importante advertir que una terapia antirretroviral parcialmente efectiva, aunque el niño tenga la potencialidad de recuperar linfocitos T-CD4+ virgen, supone el riesgo de incrementar la aparición de variantes víricas mutadas (cuasiespecies resistentes a los fármacos empleados) y así favorecer el fallo del tratamiento antirretroviral (5).

2. Fracaso virológico sin evidencia de fracaso clínico e inmunológico.

No es infrecuente que algunos pacientes pediátricos con infección VIH por transmisión vertical estén clínicamente e inmunológicamente estables, durante largos periodos de tiempo a pesar de tener CV detectable (6-8). Esta situación poco frecuente, puede explicarse tanto por las características genéticas del paciente que no requerirían TAR (no progresor o progresor lento) como por la selección de variantes del virus con menor capacidad de replicación y/o virulencia. El TAR en estas condiciones sólo debe mantenerse si no se dispone de otra opción con capacidad de supresión de la CV.

3. Fracaso clínico en pacientes con buena respuesta inmuno-virológica.

Los pacientes en esta situación requieren de una exhaustiva evaluación, pues no siempre nos encontramos ante un fracaso terapéutico. Es posible que los pacientes presenten manifestaciones clínicas durante las primeras semanas de tratamiento, resultado de una infección, o proceso neoformativo presente antes del inicio del TAR pero no diagnosticado. Otra de las situaciones que condiciona la presencia de infecciones oportunistas en pacientes con buena respuesta inmunológica y virológica es el Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune (SIRI, IRIS) (9, 10), que pueden presentar los pacientes inmunodeprimidos durante las semanas siguientes al inicio del TAR, y no requiere por lo general ni cambio ni interrupción del mismo. Los pacientes con SIRI no presentan mejoría tras la interrupción del TAR, ni por cambio del mismo. Por otro lado los niños con infección VIH por transmisión vertical presentan o pueden presentar afectación irreversible de determinados órganos, como pulmón y sistema nervioso central, que son más frecuentes en aquellos con inmunodepresión grave y persistirán a pesar de estar recibiendo un TAR efectivo. Es importante descartar ante un fracaso clínico otros cuadros que pueden coincidir en niños infectados por el VIH, tales como la tuberculosis pulmonar, la malnutrición y enfermedades neoplásicas.

Se han descrito algunos casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii, y candidiasis esofágica después de 6 meses de tratamiento, que no cumplen criterios de SIRI, ni de infección en periodo de incubación, en pacientes con una reconstitución inmunológica adecuada tras iniciar el TAR e inmunodepresión grave antes del inicio del mismo y que podría representar una alteración de la función inmunológica (11).

4. Fracaso inmunológico o respuesta inmunológica pobre en pacientes con control completo de la replicación viral clínicamente estables o no.

En esta situación debe ser excluida en primer lugar un error de laboratorio en la determinación de los linfocitos T-CD4+ o de la CV, así como una interpretación inadecuada de las cifras de linfocitos T-CD4+en función de la edad del paciente. Otra consideración a tener en cuenta en relación a la CV, es que no todas las técnicas amplifican de forma adecuada subtipos no B o no M del VIH-1, o VIH-2.

Deben descartarse además otras causas que pueden afectar el recuento de linfocitos T-CD4+ como fármacos (tenofovir, ddI, ZDV, corticoides, quimioterápicos) o enfermedades como tuberculosis, sarcoidosis, hepatitis C, Síndrome de De Sjogren o la malnutrición (12, 13).

Los pacientes con inmunodepresión grave al inicio del TAR pueden tardar meses en conseguir una recuperación inmunológica completa, y es menos probable que la alcancen, presentando un elevado riesgo de progresión clínica a pesar de mantener una supresión completa de la CV (14).

REFERENCIAS

1. Piketty C, Castiel P, Belec L, Batisse D, Si Mohamed A, Gilquin J, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS. 1998;12(7):745-50.

2. Lecossier D, Bouchonnet F, Schneider P, Clavel F, Hance AJ. Discordant increases in CD4+ T cells in human immunodeficiency virus- infected patients experiencing virologic treatment failure: role of changes in thymic output and T cell death. J Infect Dis. 2001;183(7):1009-16.

3. Teixeira L, Valdez H, McCune JM, Koup RA, Badley AD, Hellerstein MK, et al. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. Aids. 2001;15(14):1749-56.

4. Franco JM, Leon-Leal JA, Leal M, Cano-Rodriguez A, Pineda JA, Macias J, et al. CD4+ and CD8+ T lymphocyte regeneration after anti-retroviral therapy in HIV-1-infected children and adult patients. Clin Exp Immunol. 2000;119(3):493-8.

5. Descamps D, Flandre P, Calvez V, Peytavin G, Meiffredy V, Collin G, et al. Mechanisms of virologic failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy. Trilege (Agence Nationale de Recherches sur le SIDA 072) Study Team). JAMA. 2000;283(2):205-11.

6. Chiappini E GL, Tovo PA, Gabiano C, Gattinara GC, Guarino A, Badolato R, Giaquinto C, Lisi C, de Martino M, . Virologic, immunologic, and clinical benefits from early combined antiretroviral therapy in infants with perinatal HIV-1 infection. Aids. 2006 Jan 9;20(2):207-15.

7. Deeks SG BJ, Martin JN, Swanson MS, Grant RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 2000;181(3):946-53.

8. Kovacs A MG, Carey V, Pahwa S, Weinberg A, Frenkel L, Capparelli E, Mofenson L, Smith E, Mc Intosh K, Burchett SK; Pediatric AIDS Clinical Trials Group 366 Study Team. Immune reconstitution after receipt of highly active antiretroviral therapy in children with advanced or progressive HIV disease and complete or partial viral load response. J Infect Dis. 2005;192(2):296-302.

9. Boulwarea DR CS, Pahwa S. Pediatric HIV immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr Opin HIV AIDS. 2008;3(4):461-7.

10. Meintjes G LL. Prevention and treatment of the immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr Opin HIV AIDS. 2008;3(4):468-76.

11. Rutstein RM GK, Flynn PM, Fleishman JA, Sharp VL, Siberry GK, Spector SA. Immunologic function and virologic suppression among children with perinatally acquired HIV infection on highly active antiretroviral therapy. Med Care 2005;43(9 Suppl):III15-22.

12. Huttner AC KG, Battegay M, Weber R, Opravil M. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy. AIDS. 2007;21(8):939-46.

13. Smith DK NJ, Holmberg SD. Unexplained opportunistic infections and CD4+ T-lymphocytopenia without HIV infection. An investigation of cases in the United States. The Centers for Disease Control Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia Task Force. N Engl J Med. 1993;328(6):373-9.

14. Nikolic-Djokic D ES, Rigaud M, Kaul A, Chandwani S, Hoover W, Lawrence R, Pollack H, Sitnitskaya Y, Hagmann S, Jean-Philippe P, Chen SH, Radding J, Krasinski K, Borkowsky W. Immunoreconstitution in children receiving highly active antiretroviral therapy depends on the CD4 cell percentage at baseline. J Infect Dis. 2002;185(3):290-8.

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