Poblaciones periféricas de células T maduras

7. POBLACIONES PERIFÉRICAS DE CÉLULAS T MADURAS.

7.1. LINFOCITOS T alfa/beta.

7.1.1. LINFOCITOS T VÍRGENES.

7.1.2. LINFOCITOS T EFECTORES

7.1.3. LINFOCITOS T DE MEMORIA

7. POBLACIONES PERIFÉRICAS DE CÉLULAS T MADURAS.

7.1. LINFOCITOS T alfa/beta.

Un 90-95% de las células T periféricas son de tipo alfa/beta (TCR-2), existiendo una proporción de CD4+ doble que las CD8+. En general, las CD4+ funcionan como células T cooperadoras (TH) y las CD8+ lo hacen como T citotóxicas (TC), aunque parece que ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos variables (Valfa y Vbeta).

La población circulante (periférica) de células T consiste en T vírgenes, T efectoras y T memoria.

7.1.1. LINFOCITOS T VÍRGENES.

Las células T CD4+ y T CD8+ vírgenes inmunocompetentes que acaban de madurar abandonan el timo y entran en circulación en un estado de reposo (G0 del ciclo celular). Se caracterizan por:

– Bajos niveles de moléculas de adhesión

– Altos niveles del receptor de alojamiento (homing) llamado L-selectina, que les permite unirse a la dirigina (addressin) vascular de las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios linfáticos. Esto permite la extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de la circulación.

– Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45 (llamada CD45RA), implicada en la transducción de la señal de activación.

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Los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa. Poseen la capacidad de extravasarse desde la corriente sanguínea hasta alguno de los órganos linfoides secundarios, debido a las interacciones entre sus receptores de alojamiento y las diriginas vasculares de las HEV de los ganglios y del MALT. En estos órganos establecen contactos cada día con muchas células presentadoras de antígeno. Si no la encuentra, el linfocito T sale del ganglio vía linfático eferente, pasa a circulación, puede entrar a tejidos (de nuevo escrutando APC adecuadas), y eventualmente regresa al sistema linfático. De esta manera, aumenta la probabilidad de que un linfocito T encuentre la combinación adecuada de péptido:MHC para la que están preparados sus receptores TCR.

Cuando una célula T virgen se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC (macrófago, las células dendríticas interdigitantes y las células B) que le muestra la combinación adecuada de péptido:MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos que le conducirán a ser activada y a producir un clon de linfocitos T “armados” efectores. La señalización a través del complejo TCR-CD3 induce un cambio conformacional en las moléculas de LFA-1, de modo que éstas aumentan su afinidad por las ICAM de la APC. Ello permite a su vez estabilizar la unión específica entre la célula T y la APC, con lo que el contacto entre ambas se prolonga (hasta varios días), de modo que da tiempo a que el linfocito T se active y prolifere hasta diferenciarse en un clon de células T armadas efectoras.

Una de las manifestaciones centrales de la activación del linfocito T es que al final de la compleja cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones se induce la expresión de varios genes, de los cuales los más importantes son el de la IL-2 y el de su receptor (IL-2R). La secreción autocrina de IL-2 por parte del linfocito T suministra las señales iniciales que permiten que éste entre en el ciclo celular (sale de G0): se activa y prolifera, de modo que durante 4 o 5 días de crecimiento rápido se va produciendo un clon expandido. Finalmente, las células procedentes de esta activación y proliferación se diferencian a células T efectoras (“armadas”).

7.1.2. LINFOCITOS T EFECTORES

Unas 48 horas después de su activación, la célula T se convierte en un blasto (aumenta su tamaño) y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7 días en una subpoblación de células efectoras especializadas y otra subpoblación de T de memoria. Dichas células “armadas” salen del órgano linfoide secundario para emigrar a los sitios de infección, donde ejercerán los efectos pertinentes.

Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales diferentes:

TC que suelen ser fenotípicamente CD8+. Las Tc efectoras se suelen denominan linfocitos T citolíticos (CTL), y su célula objetivo es una célula diana, es decir, una célula propia nucleada infectada intracitosólicamente.

TH1 que suelen ser fenotípicamente CD4+. Las TH1 (inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su activación, que le ayudará a eliminar al invasor.

TH2 que suelen ser fenotípicamente CD4+. Son denominadas T colaboradoras, especializadas en secretar ciertas citoquinas que son esenciales en la activación de células B para que éstos se activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

Las T efectoras comparten una serie de importantes caracteres que las distinguen de las T vírgenes:

– Ya no necesitan la señal coestimulatoria.

– Tienen más sensibilidad a la activación, en parte debido al aumento de moléculas de adhesión CD2 y LFA-1.

– La mitad de las T efectoras pierden la L-selectina (el receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a extravasarse a los órganos linfoides secundarios.

– Expresan VLA-4, que permite que el T efector se una al endotelio vascular cercano al sitio de infección. De esta manera, pueden pasar a los tejidos donde se encuentra el microorganismo invasor, donde ejercerán su papel efector.

La primera interacción de la T con su célula diana es a través de moléculas de adhesión celular, carentes pues de especificidad antigénica. El hecho de que la T efectora posee niveles superiores de LFA-1 y CD2 hace que se puedan unir mejor a células no presentadoras, que tienen menores niveles de ICAMs y LFA-3 que las APC. Esta unión es breve a no ser que el complejo TCR-CD3-correceptor interaccione con la combinación adecuada péptido:MHC. En este caso, la unión específica provoca un cambio en LFA-1, que hace que la unión entre T y la célula objetivo dure más tiempo, tiempo durante el cual la célula T libera sus moléculas efectoras al estrecho espacio intercelular que separa a ambas células.

En este período de interacción estable desencadenado por la unión específica, la célula T experimenta un notable fenómeno de polarización celular. Se produce la reorganización del citoesqueleto, de modo que tanto el aparato de Golgi como el centro organizador de los microtúbulos se colocan en la zona de citoplasma cercana a la parte de la membrana que está en contacto con la célula diana; y posteriormente los gránulos de la célula T se orientan hacia esa zona de membrana, con la que finalmente se fusionan, liberando su contenido por exocitosis. La consecuencia es que en el estrecho espacio intercelular se produce una gran concentración de esas moléculas efectoras, que al llegar a la célula diana desencadenarán una serie de respuestas (dependiendo del tipo de célula-diana) destinadas a eliminar el parásito.

Los linfocitos T efectores son de vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren por apoptosis, una vez cumplida su misión, y ante la bajada del nivel de citocinas activadoras como la IL-2.

7.1.3. LINFOCITOS T DE MEMORIA

Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria. Permanecen en reposo (fase G0) durante mucho tiempo (hasta 30 años o más), como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación “hermana” de células T efectoras.

Estás células de memoria estan preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores requerimientos para ser activadas.

Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto, tendiendo a ir al tejido terciario (no linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino, superficies epiteliales de pulmones, de piel, etc. En general tienden a emigrar al tejido en el que las células T progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria. Esto es un valor adaptativo, ya que es evidente que si un patógeno entró por determinado sitio, es probable que una segunda entrada de ese agente tenga lugar en el mismo tipo de tejido.

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