Quimioquinas: regulación de la inflamación en pacientes infectados por VIH y hepatitis C

IP-10 (también conocido como CXCL10) es secretada por hepatocitos, monocitos, células endoteliales sinusoidales y fibroblastos en respuesta a IFN-g. Esta quimioquina puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de la hepatitis C crónica a través del reclutamiento, al parénquima hepático, de células que expresan el receptor CXCR3 en su superficie (monocitos/macrófagos, células Th1, células NK y células dendríticas); contribuyendo a la respuesta inmune del huésped contra el VHC, así como a la progresión de la enfermedad hepática [1, 2].

En la infección VIH, los niveles de IP-10 están más elevados en pacientes VIH+ no tratados, y se han relacionado con mayor viremia VIH y activación inmunitaria, bajos recuentos de linfocitos T CD4+ y progresión a SIDA [3-7]. Además, pacientes con reconstitución inmune de células T CD4+ inadecuada tienen mayores niveles de IP-10, fenotipos de células T más activadas y diferenciadas, así como células Treg, que los pacientes con una ganancia células T CD4+ satisfactoria [7]. En la infección por VHC, altos valores de IP-10 en plasma o suero se han asociado con mayor severidad de la enfermedad hepática [8-13]. También se han encontrado valores plasmáticos más elevados de IP-10 en pacientes con ACFL que en pacientes con cirrosis descompensada, pero sin ACFL; asociándose con translocación bacteriana y muerte [14].

La IL-8 o CXCL8 es una quimioquina producida por monocitos, macrófagos, células de Kupffer y hepatocitos [15]. La IL-8 induce la quimiotaxis de células portadores de los receptores CXCR1 y CXCR2, en particular neutrófilos, aunque también tiene actividad quimiotáctica sobre otras estirpes celulares CXCR2+, tales como monocitos/macrófagos y células T [16]. La adhesión de los neutrófilos y la transmigración a través del endotelio están reguladas por la IL-8, y una vez que los neutrófilos llegan al sitio de la inflamación, la IL-8 estimula la fagocitosis, aumentando así la eficiencia de la reparación tisular [16]. Así, la IL-8 desempeña un papel clave en el mecanismo de defensa del cuerpo al regular la actividad de los neutrófilos, pero la presencia prolongada de IL-8 puede causar grados variables de daño tisular [16].

En el hígado de pacientes con cirrosis se ha observado infiltración de neutrófilos y monocitos/macrófagos CD16+ que parecen participar en el desarrollo de la fibrosis [15, 17]. La IL-8 induce la expresión de la metaloproteinasa-9, la liberación de ligando inducido por apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) y la explosión respiratoria primaria en neutrófilos [18]. El aumento de la expresión hepática de IL-8 y los niveles circulantes de IL-8 se han relacionado con la progresión de la fibrosis [17, 19-22]. Además, se ha identificado a las células CD4+ Treg como una fuente intrahepática adicional de IL-8, la cual actúa sobre las células estrelladas, promoviendo la fibrogenesis en la hepatitis C crónica [19].

En la infección VIH, los valores plasmáticos de IL-8 están más elevados que en controles sanos, y también significativamente más altos en pacientes con un recuento de células T CD4+ <200 células/µL [23] y con SIDA [24]. En pacientes con infección por VHC, altos niveles séricos de IL-8 se asocian con mayor severidad de la enfermedad hepática [9, 25]. Además, entre los pacientes VIH positivos coinfectados con VHB y/o VHC que están iniciando TAR, los niveles séricos de IL-8 se asocian con mayor riesgo de muerte [26].

MCP-1 o CCL2 es una C-C quimioquina sintetizada y secretada por muchos tipos celulares, incluyendo células de músculo liso vascular, células endoteliales, hepatocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, etc.; en respuesta a una variedad de estímulos microbianos y pro-inflamatorios [27, 28]. MCP-1 atrae a las células que expresan CCR2, tales como monocitos, células NK y células T CD4+ [27, 28]. Aparte de las propiedades quimiotácticas, MCP-1 tiene un papel relevante en la homeostasis inmune y en diversas enfermedades como el cáncer, autoinmunidad, e infecciones [28]. En la infección VIH, MCP-1 estimula la replicación del VIH y promueve la progresión a SIDA [28]. Un gran número de publicaciones han demostrado que una elevada concentración de MCP-1 en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de sujetos con VIH se correlaciona significativamente con la carga viral plasmática [28]. En la infección por VHC, el MCP-1 induce fibrosis hepática al promover la infiltración de monocitos, células NK y células T CD4+ dentro del hígado, las cuales desencadenan y mantienen la respuesta inflamatoria [28].

 

REFERENCIAS

  1. Heydtmann M, Adams DH. Chemokines in the immunopathogenesis of hepatitis C infection. Hepatology 2009,49:676-688.
  2. Marra F, Tacke F. Roles for chemokines in liver disease. Gastroenterology 2014,147:577-594 e571.
  3. Noel N, Boufassa F, Lecuroux C, Saez-Cirion A, Bourgeois C, Dunyach-Remy C, et al. Elevated IP10 levels are associated with immune activation and low CD4(+) T-cell counts in HIV controller patients. AIDS 2014,28:467-476.
  4. Sauce D, Larsen M, Fastenackels S, Pauchard M, Ait-Mohand H, Schneider L, et al. HIV disease progression despite suppression of viral replication is associated with exhaustion of lymphopoiesis. Blood 2011,117:5142-5151.
  5. Keating SM, Golub ET, Nowicki M, Young M, Anastos K, Crystal H, et al. The effect of HIV infection and HAART on inflammatory biomarkers in a population-based cohort of women. AIDS 2011,25:1823-1832.
  6. Cassol E, Malfeld S, Mahasha P, van der Merwe S, Cassol S, Seebregts C, et al. Persistent microbial translocation and immune activation in HIV-1-infected South Africans receiving combination antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010,202:723-733.
  7. Stiksrud B, Lorvik KB, Kvale D, Mollnes TE, Ueland PM, Troseid M, et al. Plasma IP-10 Is Increased in Immunological NonResponders and Associated With Activated Regulatory T Cells and Persisting Low CD4 Counts. J Acquir Immune Defic Syndr 2016,73:138-148.
  8. Patel K, Remlinger KS, Walker TG, Leitner P, Lucas JE, Gardner SD, et al. Multiplex protein analysis to determine fibrosis stage and progression in patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2014,12:2113-2120 e2111-2113.
  9. Andersen ES, Ruhwald M, Moessner B, Christensen PB, Andersen O, Eugen-Olsen J, et al. Twelve potential fibrosis markers to differentiate mild liver fibrosis from cirrhosis in patients infected with chronic hepatitis C genotype 1. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011,30:761-766.
  10. Shmagel KV, Saidakova EV, Shmagel NG, Korolevskaya LB, Chereshnev VA, Robinson J, et al. Systemic inflammation and liver damage in HIV/hepatitis C virus coinfection. HIV Med 2016,17:581-589.
  11. Reiberger T, Aberle JH, Kundi M, Kohrgruber N, Rieger A, Gangl A, et al. IP-10 correlates with hepatitis C viral load, hepatic inflammation and fibrosis and predicts hepatitis C virus relapse or non-response in HIV-HCV coinfection. Antivir Ther 2008,13:969-976.
  12. Harvey CE, Post JJ, Palladinetti P, Freeman AJ, Ffrench RA, Kumar RK, et al. Expression of the chemokine IP-10 (CXCL10) by hepatocytes in chronic hepatitis C virus infection correlates with histological severity and lobular inflammation. J Leukoc Biol 2003,74:360-369.
  13. Berenguer J, Fernandez-Rodriguez A, Jimenez-Sousa MA, Cosin J, Zarate P, Micheloud D, et al. High plasma CXCL10 levels are associated with HCV-genotype 1, and higher insulin resistance, fibrosis, and HIV viral load in HIV/HCV coinfected patients. Cytokine 2012,57:25-29.
  14. Sole C, Sola E, Morales-Ruiz M, Fernandez G, Huelin P, Graupera I, et al. Characterization of Inflammatory Response in Acute-on-Chronic Liver Failure and Relationship with Prognosis. Sci Rep 2016,6:32341.
  15. Neuman MG, Maor Y, Nanau RM, Melzer E, Mell H, Opris M, et al. Alcoholic Liver Disease: Role of Cytokines. Biomolecules 2015,5:2023-2034.
  16. Sallusto F, Baggiolini M. Chemokines and leukocyte traffic. Nat Immunol 2008,9:949-952.
  17. Zimmermann HW, Seidler S, Gassler N, Nattermann J, Luedde T, Trautwein C, et al. Interleukin-8 is activated in patients with chronic liver diseases and associated with hepatic macrophage accumulation in human liver fibrosis. PLoS One 2011,6:e21381.
  18. Kobayashi Y. The role of chemokines in neutrophil biology. Front Biosci 2008,13:2400-2407.
  19. Langhans B, Kramer B, Louis M, Nischalke HD, Huneburg R, Staratschek-Jox A, et al. Intrahepatic IL-8 producing Foxp3(+)CD4(+) regulatory T cells and fibrogenesis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2013,59:229-235.
  20. Shimoda K, Begum NA, Shibuta K, Mori M, Bonkovsky HL, Banner BF, et al. Interleukin-8 and hIRH (SDF1-alpha/PBSF) mRNA expression and histological activity index in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1998,28:108-115.
  21. Mahmood S, Sho M, Yasuhara Y, Kawanaka M, Niiyama G, Togawa K, et al. Clinical significance of intrahepatic interleukin-8 in chronic hepatitis C patients. Hepatol Res 2002,24:413-419.
  22. Asselah T, Bieche I, Laurendeau I, Paradis V, Vidaud D, Degott C, et al. Liver gene expression signature of mild fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005,129:2064-2075.
  23. Haissman JM, Vestergaard LS, Sembuche S, Erikstrup C, Mmbando B, Mtullu S, et al. Plasma cytokine levels in Tanzanian HIV-1-infected adults and the effect of antiretroviral treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2009,52:493-497.
  24. Thea DM, Porat R, Nagimbi K, Baangi M, St Louis ME, Kaplan G, et al. Plasma cytokines, cytokine antagonists, and disease progression in African women infected with HIV-1. Ann Intern Med 1996,124:757-762.
  25. Dirchwolf M, Podhorzer A, Marino M, Shulman C, Cartier M, Zunino M, et al. Immune dysfunction in cirrhosis: Distinct cytokines phenotypes according to cirrhosis severity. Cytokine 2016,77:14-25.
  26. Andrade BB, Hullsiek KH, Boulware DR, Rupert A, French MA, Ruxrungtham K, et al. Biomarkers of inflammation and coagulation are associated with mortality and hepatitis flares in persons coinfected with HIV and hepatitis viruses. J Infect Dis 2013,207:1379-1388.
  27. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. J Interferon Cytokine Res 2009,29:313-326.
  28. Ansari AW, Schmidt RE, Shankar EM, Kamarulzaman A. Immuno-pathomechanism of liver fibrosis: targeting chemokine CCL2-mediated HIV:HCV nexus. J Transl Med 2014,12:341.

Artículos relacionados: