Recidiva severa por el virus de la hepatitis C después del trasplante hepático

1. Historia natural de la recidiva del VHC

El virus de la hepatitis C (VHC) no se elimina del huésped con el trasplante hepático (TH), reinfectando el injerto en todos los casos y originando grados variables de lesión del injerto [1]. . Esta recidiva de la infección por el VHC después del trasplante hepático provoca una progresión de la hepatitis C acelerada y más grave que en los pacientes inmunocompetentes [2] y hasta un 30% de los pacientes desarrollan presentan una nueva cirrosis hepática a los 5 años tras el TH, ocasionando una importante morbi-mortalidad [3]. Además, la recidiva de la infección por VHC se ha convertido en la primera causa de mortalidad a partir del primer ano del trasplante hepático en los pacientes trasplantados por cirrosis por VHC. Así, la supervivencia de estos pacientes a los 5 años del trasplante es del 60-70% frente al 80% en los pacientes trasplantados por otras etiologías [4, 5]. En la actualidad, no existen medidas eficaces para evitar la recidiva, esta se considera uno de los principales problemas del TH. Así, conocer la fisiopatología del proceso y algún marcador predictivo que ayuden a tomar medidas preventivas es de vital importancia.

La terapia antiviral, en particular el tratamiento con IFN-alfa y ribavirina, se ha mostrado eficaz únicamente en el 15-20 % de los individuos con recidiva de la infección por VHC [6], por lo que el resto de pacientes que no toleran el tratamiento, o que no responden al mismo, están abocados a una evolución más rápida y agresiva de una enfermedad cuyo único tratamiento en los estadios finales será el retrasplante hepático, con las dudas éticas y elevada morbi-mortalidad que el mismo conlleva [4].

1.1. Origen de la infección y cinética viral postrasplante

En casi la totalidad de los pacientes se detecta ARN del VHC en suero una vez trasplantados debido a que el VHC, a pesar de ser principalmente hepatotropo, se perpetúa en otros reservorios extra-hepáticos, fundamentalmente en los ganglios linfoides, y desde esta localización vuelven a infectar el órgano trasplantado [5, 7]. Durante la fase an-hepática se produce un descenso brusco de la carga viral, sin embargo a partir de las 12-24 horas posteriores a la reperfusión, se produce una replicación viral muy rápida con el consiguiente aumento de viremia, que alcanza sus niveles máximos a los 4-5 días del trasplante. En los pacientes que aclaran el VHC se encuentra una respuesta inmunológica tipo Th1 rápida, vigorosa y mantenida en el tiempo, lo que sucede en el 20-50% de los pacientes inmunocompetentes y en casi en ninguno de los pacientes trasplantados, en gran parte por la inmunosupresión a la que se encuentran sometidos, lo que condiciona una respuesta inmunológica débil y tardía, y como consecuencia, la persistencia viral y cronificación de la enfermedad.[5, 7]

1.2. Recidiva de la infección por el VHC

La reinfección del injerto por el VHC es prácticamente inmediata, con una infección masiva de hepatocitos durante las primeras horas hasta alcanzar de nuevo los valores de CV-VHC basales 5 días después del TH en un alto porcentaje de pacientes [8, 9]. Esta reinfección se produce a los pocos días después del trasplante aunque no se observen cambios funcionales y bioquímicos importantes durante las 3 primeras semanas [10]. Después de este período, aparece la lesión hepática [11], precediendo a la elevación de las transaminasas y el cuadro de hepatitis aguda en varias semanas (70% de los pacientes). Este proceso de hepatitis aguda inicial muestra un infiltrado inflamatorio portal y lobulillar [8]. Hay infiltración de leucocitos en el hígado [12] y más del 90% de los hepatocitos están infectados. La tasa de muerte celular es elevada y coincide con un pico de CV-VHC y con una fuerte respuesta inmune que intenta controlar la infección [1, 10]. Aproximadamente, un 10% de los pacientes con TH pueden desarrollar un daño hepático severo entre el mes 3 y 6 [13]. Se trata de la hepatitis colestásica que se asocia a CV-VHC muy elevadas e inmunodepresión severa, ausencia de respuesta específica frente al VHC [14] y el perfil del sistema inmune estaba decantado hacia una respuesta de tipo TH2 [15, 16]. Por otro lado, aproximadamente el 20% de los pacientes trasplantados y con recurrencia por el VHC no tienen síntomas de hepatitis durante los 6 primeros meses post-TH. En la mayoria de los pacientes con seguimiento histologico superior a 6 meses, los hallazgos histologicos observados son de hepatitis cronica activa, con o sin cirrosis.

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Estos tres tipos de pacientes descritos (sin hepatitis, con hepatitis aguda y con hepatitis colestásica) van a evolucionar a una fibrosis hepática precoz que terminara en la pérdida del injerto a corto-medio plazo.

1.3. Recidiva de la infección por el VHC.

1.3. Factores de riesgo asociados con la recidiva del VHC.

Los factores que predisponen a una evolución desfavorable de la hepatitis por VHC después del trasplante no están bien definidos, pero cada vez existen más evidencias de que están relacionados con las:

1. Características intrínsecas de la cepa vírica infectante.

2. Características propias del receptor.

3. Características propias del donante.

4. Influencias externas del entorno y/o iatrogénicas.

1.3.1. Factores víricos.

Los factores dependientes del virus parecen ser importantes en la patogénesis de la lesión hepática, bien a través del daño hepático directo por el acumulo de viriones o bien indirectamente a través de la respuesta inmune desencadenada, que es variable en función de la cepa vírica infectante [7].

a) Genotipo viral

Existe controversia respecto al papel que desempeña el genotipo viral en la evolución de la hepatitis por VHC después del trasplante. A pesar de que algunos autores han descrito la asociación entre la infección por el genotipo 1b y el desarrollo de hepatitis más agresiva otros autores no han observado estos resultados.

b) Viremia

A partir de las 72 horas del trasplante, los niveles de viremia aumentan unas 10-20 veces con respecto a los niveles existentes pre-trasplante. No se ha encontrado asociación entre la carga viral postrasplante y la gravedad de la recidiva del VHC, sugiriendo que el mecanismo patogénico de lesión celular es inmunomediado y no citopático como se pensaba en un principio. Sin embargo, cada vez existen más estudios que describen una asociación significativa entre los niveles elevados de ARN del VHC en el pre-trasplante y en el post-trasplante inmediato, con una peor evolución de la hepatitis por el VHC sobre el injerto.

c) Cuasiespecies del VHC

La diversidad genética presente principalmente en la región hipervariable 1 (HVR-1) del gen de la proteína de la envuelta E2, condiciona la existencia de cuasiespecies virales, dando lugar a una población compleja de diferentes genomas cuyas secuencias difieren únicamente en una pequeña cantidad de nucleótidos y que se encuentran presentes en un mismo individuo. Se ha sugerido que existe una relación entre el grado de inmunosupresión y la complejidad de las cuasiespecies en los pacientes con trasplante hepático. Este hecho podría ser el responsable de la recidiva del VHC debido a la emergencia de nuevas variantes que facilitan la evasión del virus frente al sistema inmunológico. La complejidad genética se vuelve constante 36 meses después del trasplante en pacientes con fibrosis grado 3-4, mientras que los pacientes con fibrosis 1-2 presentan un patrón de complejidad mas heterogéneo sugiriendo que la disminución de la complejidad de las cuasiespecies podría estar asociada con la recidiva del VHC y con la progresión de la fibrosis.

1.3.2. Factores del huésped.

Está bien establecido que las características propias del huésped [17], tales como la edad en el momento del trasplante, el sexo femenino, la gravedad de la enfermedad antes del trasplante y la raza diferente a la caucásica, son factores que influyen negativamente sobre la supervivencia del injerto y del paciente. Sin embargo, existen pocos estudios que correlacionen estos factores con la severidad de la recidiva del VHC. También se ha demostrado que los pacientes portadores del antígeno de histocompatibilidad de clase II DR3, tienen una tasa de recidiva por el VHC mayor y desarrollan una enfermedad hepática más agresiva, con el consiguiente descenso en la supervivencia del injerto.

1.3.3. Factores del donante.

Está bien establecido que la edad del donante es un factor asociado con la gravedad de la recidiva viral en pacientes con trasplante hepático [17]. Numerosos estudios han descrito una forma de recidiva más grave y más precoz en aquellos pacientes que han recibido el órgano de un donante mayor de 40 anos. En los últimos anos, la edad del donante se ha incrementado de forma importante ya que se han empezado a utilizar injertos procedentes de donantes añosos.

En cuanto al trasplante de donante vivo, no existen datos suficientes para poder determinar si es o no un factor de riesgo asociado con la gravedad de la recidiva del VHC en pacientes trasplantados, al igual que ocurre con la esteatosis del donante, la concentración hepática de hierro, el grado de compatibilidad HLA entre donante y receptor y factores genéticos propios del mismo que median en la respuesta inflamatoria frente al virus.

1.3.4. Influencias externas del entorno y/o iatrogénicas.

El exceso de inmunosupresión en los pacientes trasplantados tiene un efecto deletéreo sobre la evolución de la recidiva del VHC, ya que es el responsable de la disminución del aclaramiento viral [18]. Parece que el grado de inmunosupresión global, y/o los cambios bruscos en los niveles de inmunosupresión, son responsables de una evolución más agresiva de la recidiva.

Finalmente, la infección por citomegalovirus (CMV) ha demostrado asociarse con una peor evolución de la recidiva del VHC [19], probablemente por el efecto modulador que ejerce el CMV.

Así mismo, el daño de preservación del injerto y el tiempo de isquemia fría del injerto también se han relacionado con una recidiva más grave [20].

1.4. Fisiopatología de la recidiva de la infección por el VHC

Ante un proceso inflamatorio hepático, un gran contingente de leucocitos migra al foco inflamatorio a través de un proceso preciso pero complejo [21], en donde ocurre, en mayor o menor grado, una lisis de células y destrucción de componentes de la matriz extracelular [22]. Cuando se genera un foco inflamatorio en el intersticio, se producen diversas substancias (C5a, TNF-alpha, IL-1, etc.) en ese sitio que inducen activación de las células endoteliales cercanas, las cuales van a producir substancias quimiotácticas (IL-8, IP-10, MCP-1, RANTES, etc.), así como en la inducción de la expresión de moléculas de adhesión (selectinas P y E, ICAM-1, VCAM-1) que incrementan la adherencia de los leucocitos a las células endoteliales. Además, se produce activación leucocitaria debido a diversas substancias producidas en el foco inflamatorio (C5a, factor activador de plaquetas o leucotrieno B4) [23]. En esta fase es esencial la participación de quimiocinas producidas por el endotelio que actuarían sobre los leucocitos ya en fase de rodamiento sobre el mismo endotelio [22]. Está activación leucocitaria inducen la producción de integrinas de la membrana resultando en un incremento significativo en su afinidad por sus ligandos (ICAM-1, VCAM-1). Posteriormente se produce la extravasación de leucocitos y posterior migración a través del tejido que parece estar dirigida por la presencia de quimiocinas y la densidad de los ligandos de receptores de adhesión en el mismo [24]. Una vez que han ocurrido la extravasación, los leucocitos inician un proceso de migración con la participación preponderante de integrinas (LFA-1, -alpha; -beta) y sus ligandos (ICAM-1, ICAM-2, MadCAM-1) [23]. Por todo lo anteriormente expuesto, se puede decir que la migración de leucocitos del torrente sanguíneo hacia diversos tejidos es un fenómeno que está finamente regulado por tres factores fundamentales: las moléculas de adhesión expresadas por el leucocito, las expresadas por las células endoteliales y el tipo de factor activador/ quimiotáctico que se está produciendo en ese tejido. La conjunción de estos tres factores determina el tipo de leucocito infiltrado, en un proceso muy complejo y diverso.

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En este proceso de reclutamiento de leucocitos las quimiocinas son críticas porque promueven la migración transendotelial, activación-expresión de integrinas leucocitarias que aumentan la retención en el tejido inflamado y aumento de la supervivencia de las células inflamatorias [25]. En el caso de los pacientes con infección por el HCV hay aumento de los genes inducidos por el IFN tipo I (alfa, beta) y II (gamma) que vana a producir un cambio en el patrón de quimiocinas y de sus receptores en el hígado [26]. Por ejemplo, los linfocitos T activados en el hígado de pacientes infectados por VHC expresan los receptores de quimiocinas CXCR3 y se encuentran elevados los ligandos de CXCR3 (IP-10, ITAC, y Mig) [24]. Estos ligandos de CXCR3 son secretados por las células endoteliales, leucocitos y hepatocitos en respuesta al IFN-gamma y TNA-alfa, y parecen que son críticas en el desarrollo de la actividad necroinflamatoria y daño en el parénquima [25]. También están elevados MCP-1 y su receptor (CCR2) que además tienen efecto quimiotactico y activador de las células estrelladas hepáticas (HSC de “hepatic stellate cells”) que participan directamente en la fibrosis [22]. Otras quimiocinas elevadas en el hígado de pacientes VHC+ son MIP-1-alfa, MIP-1-beta y RANTES en respuesta a la infección viral, mostrando los linfocitos hepáticos valores elevados de su Rc, el CCR-5. Todas estas quimiocinas alcanzan valores elevados en sangre pudiendo ser utilizadas como marcadores de la enfermedad (inflamación y fibrosis hepática) y respuesta al tratamiento antiviral [24].

Todas estas células linfoides producen citocinas que dirigen por una parte la respuesta específica frente al VHC, así como la fibrosis hepática [25, 27, 28]. Las respuestas de linfocitos T CD4+ virus-específicas Th1 son principalmente CXCR3+, siendo esenciales para regular las respuestas inmunes frente al VHC [24]. Estas células Th1 sintetizan IL-2 e IFN-g, que tienen actividad antiviral y son esenciales para las respuestas de los CTLs efectores virus-específicos [29]. Por el contrario, respuestas Th2 antiproliferativas (IL-4, IL-5) características de la supresión inmune se han asociado con progresión de la enfermedad durante la infección viral [30]. Por otro lado, la citocinas proinflamatorias como TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-13 y las antiinflamatorias como IL-10 e IL-11 pueden estar en un equilibrio dinámico y con el tratamiento antiviral este equilibrio desplazarse hacia las citocinas antiinflamatorias tal como sucede en otros cuadros donde existe un fenómeno inflamatorio crónico como en la la fibrosis del asma severo [31].

Una de estas complicaciones es la fibrosis hepática que es la respuesta cicatrizal del hígado a cualquier agresión crónica por distintos agentes como VHC, VHB, hemocromatosis, etc. El resultado final de la injuria es la acumulación de matriz extracelular y el recambio del tejido colágeno laxo (I) por tejido conectivo denso (IV) dentro del espacio subendotelial de Disse [32]. La fibrosis requiere muchos años para su desarrollo pero en la recurrencia de la infección por el VHC después del TH se desarrolla de forma especialmente rápida [10]. Durante este proceso reparativo existe una reacción inflamatoria junto a un depósito de matriz extracelular constituido por colágeno no fibrilar [32]. Sin embargo, si la necrosis hepática es mantenida, este proceso reparativo se perpetúa, perdiendo eficacia con el tiempo, mientras que aumenta considerablemente la producción de matriz extracelular [32].

En todo este proceso, las HSC sufren una transformación fenotípica o “activación celular” caracterizada por la adquisición de funciones típicas de los miofibroblastos, como la contractilidad celular y la secreción de citocinas proinflamatorias y de matriz extracelular [22, 33]. Las sustancias que regulan la transformación fenotípica y la proliferación de las HSC derivan en su mayoría de los hepatocitos dañados, de las células de Kupffer activadas y del propio infiltrado inflamatorio. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformador tipo beta (TGF-beta), IL-13 y una serie de sustancias vasoactivas (trombina, angiotensina II y endotelina-1) contribuyen a la acumulación de HSC activadas y ejercen, por consiguiente, una acción profibrogénica en las hepatopatías crónicas [32, 34]. Por el contrario, diversas citocinas como el IFN-gamma y el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) son potentes inhibidores de la activación de las HSC [32, 34].

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En el proceso de la fibrogénesis se ve implicado el Factor de Crecimiento B 1 que actúa sobre HSC de manera similar la relación de endotelina 1 / oxido nítrico aumentada se observa en la injuria hepática y se podría relacionar con el aumento de la resistencia portal. La degradación de la matriz extracelular ocurre principalmente como resultado de un grupo enzimático llamado metaloproteasas (MMPs) que específicamente degradan sustratos colágenos y no colágenos. La degradación de la matriz en el hígado se debe a la acción de al menos cuatro de estas enzimas: MMP-1, MMP-2, MMP-3 y MMP-9 [22, 35]. En el sistema fibrinolítico las MMPs se pueden activar a través de un sistema de clivaje proteolítico por acción de la urokinasa activador del plasminógeno; un segundo mecanismo es el mismo de las metaloproteasas. Esta actividad es controlada en varios niveles del sistema fibrinolítico. El primer nivel de regulación y el mas importante es el mediado por el PAI-1. Esta molécula bloquea la conversión de plasminógeno a plasmina y la MMP no puede ser activada. Un segundo nivel de regulación es por la unión de inhibidores llamados TIMP que inhibe la actividad proteolítica de MMPs que han sido previamente activadas por plasmina. Durante condiciones patológicas, la sobreexpresión de estos inhibidores por efecto de el factor de crecimiento-beta (TGF-beta) que en la enfermedad fibrótica se ha relacionado como un importante factor adverso [36, 37].

Se desconocen los factores que determinan en cada paciente la forma clínica de reinfección, si bien se han involucrado factores dependientes del injerto (edad del donante), el grado de inmunosupresión, y de las complicaciones post-operatorias (patología biliar, etc.) desde el punto de vista vírico e inmunológico se han implicado además varios factores como: a) mayor CV pre- y post-TH, b) genotipo viral tipo 1b, c) Variabilidad del VHC, d) mayor tasa de inflamación/apoptosis/proliferación, e) reducida respuesta inmune específica frente al VHC y además con perfil Th2, e) persistencia de respuesta inmune frente al injerto, f) obesidad con resistencia a insulina, g) estado del donante y del injerto, etc. [1, 10]. Aclarar que factores son fundamentales en la peor evolución del injerto es fundamental para tener opciones terapéuticas que puedan mejorar la supervivencia del injerto en pacientes infectados por el VHC con TH.

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