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Respuesta humoral

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4. RESPUESTA HUMORAL.

4.1. CARACTERÍSITICAS DE LA RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA DE ANTICUERPOS.

4.2. RESPUESTA PRIMARIA DE ANTICUERPOS.

4.3. RESPUESTA SECUNDARIA DE ANTICUERPOS.

4. RESPUESTA HUMORAL.

Los LB son las células efectoras de la respuesta inmunitaria humoral y son además, CPA altamente selectivas. La interacción de un Ag con un LB maduro específico supone la activación de éste y la puesta en marcha de la consiguiente respuesta humoral. La activación puede entenderse como la suma de dos procesos:

a) La proliferación del clon B activado.

b) La diferenciación de ese mismo clon hacia células secretoras de Ac (células plasmáticas) y de memoria, ambas con la misma especificidad que poseían las células estimuladas inicialmente.

Los Ags proteicos no son capaces de producir una respuesta de Ac en ausencia de LT (Ag-Tdependiente), mientras que los Ag polisacáridos y lipídicos si son capaces de poner en marcha una respuesta de este tipo, aún en ausencia de LT (Ag-Tindependientes).

La respuesta humoral se desencadena en distintos órganos dependiendo de la vía de entrada del antígeno:

- Si el antígeno entra por la sangre, va a parar al bazo.

- Si entra por tejidos, es captado por algún ganglio linfático regional.

- Si se introduce por los epitelios internos, suele ir a parar a tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).

El ganglio está diseñado para atrapar y retener antígenos que llegan por alguno de los vasos linfáticos aferentes. El antígeno puede llegar solo, en forma soluble, o bien transportado por células “a vela” (células de Langerhans de la piel al pasar a la circulación linfática), o por células dendríticas intersticiales de los tejidos, o por macrófagos.

Por su lado, los linfocitos pueden acceder al ganglio por dos rutas distintas: por los linfáticos aferentes, o desde la sangre, por extravasación pasando a través de las vénulas de endotelio alto (HEV) postcapilares.

A

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B

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C

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B

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4.1. CARACTERÍSITICAS DE LA RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA DE ANTICUERPOS.

Después de la exposición primaria del Ag, hay un período de latencia inicial en el que no se detectan Ac. A este período sigue una fase de incremento logarítmico de producción de Ac, hasta que se llega a una meseta, en la que se estabiliza la producción de Ac. La siguiente fase es la de descenso, en la que los Ac son eliminados o catabolizados. La evolución cronológica y los títulos alcanzados dependen de la naturaleza del contacto con el Ag y de las características del huésped.

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Característica Primaria Secundaria
Actúa sobre….. LB virgen LB de memoria
Tiempo de latencia 7 días 3 días
Meseta y descenso Más corto Más largo
Genera memoria Si Si
Titulo de Ac Escaso 10 veces más
Clase de Ac IgM sobre todo IgG (“switch”)
Afinidad de Ac Escasa. No madura Elevada. Madura

La respuesta primaria y secundaria difieren en:

- Evolución cronológica: la respuesta secundaria tiene una fase de latencia más corta, y una meseta y fase de descenso más prolongada.

- Títulos de Ac: el titulo de Ac en la meseta es 10 veces mayor en la respuesta secundaria.

- Clase de Ac: la respuesta primaria es de IgM y la secundaria de IgG principalmente (“switch”).

- Afinidad del Ac: la afinidad del Ac es mayor en la respuesta secundaria (maduración de la afinidad).

La capacidad de respuesta secundaria se basa en la MEMORIA INMUNOLÓGICA y es la base del proceso de vacunación. La base celular es la EXPLOSIÓN CLONAL DE LOS LINFOCITOS B y T ANTÍGENO-ESPECÍFICOS PROCEDENTES DE LA RESPUESTA PRIMARIA. Los LB de memoria productores de IgG responden con mayor rapidez y tienen mayor afinidad por el Ag que los LB no estimulados, a causa de la selección clonal realizada durante el cambio de isotipo (clase) de Ig. Los LT de memoria también pueden responder a dosis más bajas de Ag, pero no por un mecanismo de mutación somática.

4.2. RESPUESTA PRIMARIA DE ANTICUERPOS.

Las Interacciones iniciales tienen lugar en la paracorteza. Aquí, las células dendríticas interdigitantes interaccionan simultáneamente cada una con unos 200 linfocitos TH, presentándoles péptidos procesados en el surco del MHC-II, con lo que se provoca una gran activación y proliferación clonal de esos linfocitos.

Por su parte, los linfocitos B en reposo internalizan antígeno específico, y lo procesan. Las células TH activadas interaccionan con las células B, induciendo en éstas las primeras fases de la activación.

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Algunas de estas células B de la paracorteza siguen su activación, proliferación y diferenciación hasta células plasmáticas secretoras de IgM e IgG, con lo que se suministra una primera descarga de anticuerpos circulantes. Luego migran a la médula ósea.

Otras células B se quedan a mitad de su activación, y emigran a la corteza, a los folículos primarios, donde van a seguir una ruta especial que da origen a los centros germinales de los folículos secundarios.

El folículo secundario suministra un microambiente especial en el que las interacciones entre células B y células dendríticas foliculares van a conducir a la generación de grandes cantidades de células B y células plasmáticas con anticuerpos de alta afinidad:

Cuando la célula B “a medio activar”(procedente de la paracorteza) entra en el folículo primario se diferencia a centroblasto que comienza a dividirse activamente dando lugar al centro germinal del folículo, que ahora se llama folículo secundario. Los centroblastos se caracterizan por su rápida división (una vez cada 6 horas) y porque carecen de inmunoglobulinas de membrana (mIg).

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La zona basal oscura del centro germinal está llena de centroblastos en los cuales ocurre hipermutación somática, todos ellos descendientes de un solo linfocito B (o unos pocos). Es decir, todos tienen la misma especificidad antigénica que el linfocito B “fundador” que originalmente internalizó el Ag que ha dado origen a la respuesta.

Al cabo de unos 4 días los centroblastos dan origen a los centrocitos, células más pequeñas que no se dividen, y que vuelven a tener mIg en sus membranas. Estos centrocitos ocupan la zona basal clara del centro germinal.

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Debido a la previa hipermutación somática, cada centrocito, aunque miembro del mismo clon, tendrá una variante aleatoria distinta de la inmunoglobulina original. Lógicamente, dentro de esta población habrá centrocitos con mIg dotada de mayor afinidad hacia el Ag original y centrocitos con mIg de menor afinidad. Aquellos centrocitos que tengan mIg de mayor afinidad serán seleccionados para sobrevivir en base a su capacidad de interaccionar con mayor afinidad con el antígeno nativo dispuesto en la superficie de las células dendríticas foliculares.

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Estas células dendríticas foliculares retienen antígeno nativo (solo o formando parte de inmunocomplejos) en las “perlas” (engrosamientos) de sus largos procesos de membrana. Ello lo hacen a través de sus moléculas CD23. Ello permite que varios centrocitos interaccionen simultáneamente con una misma célula dendrítica.

En principio, los centrocitos están programados para morir por apoptosis al cabo de unos pocos días, a menos que sean rescatados por el hecho de que su mIg interaccione con el antígeno retenido en la superficie de las células dendríticas foliculares. Si muere por apoptosis, los restos son destruidos por los macrófagos de cuerpos tingibles. Este es el destino de la inmensa mayoría de los centrocitos (90%).

Los centrocitos con receptores (mIg) de baja afinidad tienen que competir en desventaja con sus “hermanos” de mayor afinidad e incluso con anticuerpos libres de alta afinidad: estos centrocitos con mIg de baja afinidad pueden encontrarse con el hecho de que los determinantes del antígeno estén ya ocupados por receptores de centrocitos de alta afinidad o por anticuerpos. De hecho, conforme pasa el tiempo sube esta concentración de anticuerpos que se pueden unir al antígeno desplegado en las membranas de las células dendríticas.

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Los centrocitos que tienen mIg de alta afinidad que logran unirse a la célula dendrítica, reciben una señal que induce en ellos la expresión del gen bcl-2, y es esto lo que les salva de la apoptosis. Parece que en este rescate también interviene la unión del CD23 de la célula dendrítica folicular con el CD21 del complejo correceptor del centrocito. Los centrocitos Bcl-2+ se diferencian en la zona apical clara en dos suclones celulares: células de memoria y plasmoblastos.

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Los plasmablastos abandonan el centro germinal y pasan a médula, donde terminan su diferenciación hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Las células plasmáticas carecen de inmunoglobulinas de membrana, y son células a término, que mueren a las dos semanas (respuesta inmune autolimitada). Secretan grandes cantidades de anticuerpos que tienen la misma especificidad que el centrocito correspondiente del que proceden. Los anticuerpos salen por los linfáticos eferentes y entran luego en circulación sanguínea, de donde son distribuidos a todo el organismo. Se cree igualmente que la diferenciación a células plasmáticas requiere la interacción del CD23 de la célula dendrítica folicular con el correceptor de la célula B (formado po CD19, CD21 y CD81).

Las células B de memoria son células en reposo (G0), pero no son iguales que las B vírgenes: expresan más isotipos en sus membranas (mIgM, mIgG, mIgA, mIgE), que además son de mayor afinidad que la mIg original; esto implica que ante una segunda entrada del Ag se van a activar a menores dosis, y la respuesta secundaria será más rápida. Algunas de ellas se quedan en el folículo, formando parte del manto que rodea al centro germinal; otras abandonan el ganglio por el único linfático eferente, y recirculan. Poseen una gran esperanza de vida (incluso más de 40 años), aunque se desconoce la base de esta notable longevidad. (Existen indicios de que la diferenciación a células de memoria también necesita nuevos contactos entre el CD40 del linfocito B y el CD40L de la célula TH).

4.3. RESPUESTA SECUNDARIA DE ANTICUERPOS.

Cuando entra el antígeno por 2ª vez (o ulterior) parte de las moléculas pueden unirse a anticuerpos persistentes procedentes de la respuesta primaria, de modo que se forman complejos Ag-Ac. Estos inmunocomplejos entran a ganglio, se unen a las células dendríticas foliculares y estas células “empaquetan” parte de los complejos Ag-Ac en vesículas membranosas denominadas iccosomas, que se van desprendiendo por gemación a partir de los engrosamientos (“perlas”) de los largos procesos de membrana.

Las células B de memoria generadas durante la respuesta primaria que tengan mIg de alta afinidad compiten eficazmente con los anticuerpos circulantes para unirse con el Ag que forma parte de los inmunocomplejos de los iccosomas: se unen a estos iccosomas, los engullen enteros, procesan el antígeno y se lo presentan (en surco de MHC-II) a linfocitos TH específicos. Se forma el conjugado TH:B, con lo que la célula B se activa y prolifera (como centroblastos) en el centro germinal que también sufre hipermutación somática seguida de selección darwiniana sobre los centrocitos resultantes en base a su capacidad de unión al antígeno atrapado en las células dendríticas. Al 4º o 5º día se diferencia a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

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Conforme avanza la respuesta, aumenta la concentración de anticuerpos al tiempo que disminuye la de antígeno, por lo que se seleccionan centrocitos con afinidades cada vez más altas, capaces de funcionar con concentraciones de antígeno cada vez más bajas.

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