Respuesta inmune frente al virus de la gripe

El sistema inmune se encarga de proteger, vigilar y mantener la homeostasis y adaptación al medio del organismo y para ello debe especializarse en los distintos órganos del individuo. El tracto respiratorio se encuentra protegido por estructuras linfoides asociadas a las mucosas que genéricamente se conocen con las siglas MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas) 1,2. Estas estructuras se encuentran localizadas a distintos niveles del tracto respiratorio, diferenciándose el tejido linfoide asociado a la nariz (NALT) 3, el tejido linfoide asociado a laringe (LAL) y el tejido linfoide asociado a bronquios (BALT).

El sistema inmune asociado a mucosas abarca casi el 80 % de las células inmunológicas y su principal función es proteger la mucosa de la colonización de potenciales patógenos microbianos, evitar la absorción de determinados antígenos y prevenir el desarrollo de respuestas inmunes inadecuadas.

La infección de las células del tracto respiratorio origina la activación de la respuesta inmune innata o inespecífica y a medida que la infección progresa, se produce el despliegue de la respuesta inmunitaria adaptativa o específica 4. En la Figura 1 se representan las principales características de ambas respuestas.

Figura 1: Niveles del sistema inmunitario.

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1. Respuesta inmune innata

Los componentes de la inmunidad natural, innata o inespecífica están presentes desde el nacimiento, careciendo de especificidad y de memoria 5. La inmunidad innata es la primera línea de defensa en la respuesta del huésped a la invasión viral. Cuando el virus de la gripe infecta a las células del tracto respiratorio, la respuesta innata se pone en funcionamiento rápidamente y controla la replicación viral durante las primeras fases de la infección. Las células epiteliales pulmonares infectadas por el virus inician la respuesta inmune mediante la liberación de citocinas y quimiocinas que movilizan las células inmunes al foco de infección (Figura 2) 4

Figura 2: Papel del epitelio de las vías respiratorias en la defensa del huésped frente a la infección.

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Las células que participan en la respuesta inmune innata incluyen monocitos, macrófagos, células dendríticas, leucocitos y células natural killer (NK) que están equipadas con receptores para la detección de patógenos 6. Estos receptores de patrones (TLRs, NLRs, RLRs, entre otros) reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) desencadenándose una serie de procesos necesarios para la eliminación del virus 7, 8.

Los principales receptores encargados de reconocer las moléculas de ARN monocatenario del virus de la gripe son TLR7 y TLR8, RIG-1 y NALP-3 7, 9. Se sabe que el TLR-3 se une intracelularmente al ARN bicatenario del virus de la gripe (que se forma durante su replicación intracelular) (Figura 3).

La estimulación de los TLR conlleva la producción de interferón tipo I (IFN alfa y beta) 10. Estos mediadores forman parte de la primera línea de defensa antiviral y modulan el paso a la inmunidad adaptativa. Inducen la proliferación de la células T memoria, inhiben la apoptosis de la células T, potencian la secreción de IFN- gamma, la diferenciación de las células B a células plasmáticas y la activación de la células NK 11. Estudios en hurones 12, ratones 13 y humanos han demostrado que la liberación temprana de niveles nasales y pulmonares de IFN tipo I correlacionan con la una menor replicación del virus gripal.

Figura 3: Reconocimiento del virus de la gripe. TLRs. 7

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Células involucradas en la respuesta innata (Figura 4)

– Macrófagos: son las primeras células que encuentran a los microorganismos en los tejidos. Son células efectoras y reguladoras de la inflamación debido a su capacidad para reconocer y destruir patógenos.

Además de su actividad fagocítica 14 producen proteínas con potente efecto local (enzima activadora de plasminógeno, fosfolipasa, prostaglandina, leucotrieno B4, factor activador de plaquetas, ácido nítrico), radicales libres con capacidad oxidativa, citocinas inflamatorias y quimioatractantes que activan al endotelio de los vasos locales estimulando la extravasación de neutrófilos y monocitos circulantes (reclutamiento celular) lo que puede conducir a la iniciación y el mantenimiento de la inflamación del tejido 15. La fijación del complemento al antígeno (activado por la vía clásica y la alternativa C3b y C3a) promueve la lisis del microorganismo (el fagocito dispone del receptor CR1 del componente C3b del complemento) y contribuye así a facilitar la fagocitosis, estimular la quimiotaxis y propiciar la inflamación.

Al igual que las células dendríticas y los linfocitos B, los macrófagos también son células presentadoras de antígeno que inician la respuesta inmune adaptativa mediante la concentración y el procesamiento de los antígenos virales 16, 17.

– Las células dendríticas (CD) se encargan de la presentación de antígenos e inducen la activación de células T a través de la expresión de moléculas co-estimuladoras y la producción de citocinas 6. Las células dendríticas reconocen al virus, migran a los nódulos linfáticos y allí presentan los antígenos virales, restringidos por el CMH II, a los linfocitos T 17.

– Las células Natural Killer (NK) reconocen y destruyen células infectadas que no expresan HLA. Interaccionan con células infectadas por el virus, linfocitos T y células dendríticas 18, 19.

Figura 4: Células del sistema inmune. 20

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Mediadores inmunológicos

Las citocinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular (menos de 30 kDa) que actúan mediando interacciones complejas entre células linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas 21. Sus funciones son muy variadas: diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario; comunicación entre células del sistema inmunitario; en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas. Estas moléculas son secretadas por distintos tipos de células y su composición no está determinada por la del antígeno que la estimula 22.

Pueden tener acción autocrina en la propia célula que las produce o paracrina en células vecinas (Figura 5).

Figura 5: Acción de las citocinas.

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Las quimiocinas son un tipo de citocinas de pequeño tamaño (8 a 15 KDa), que dirigen la migración leucocitaria e intervienen en una amplia variedad de procesos fisiológico, patológicos y fundamentalmente en procesos inmunológicos.

Los factores de crecimiento o GF (de growth factor) son un conjunto de sustancias, la mayoría de naturaleza proteica, que desempeñan una importante función en la comunicación intercelular.

Es difícil establecer una clasificación funcional de las citocinas debido a su alto grado de pleiotropismo, sin embargo en la Tabla 1 se describen las citocinas más importantes estudiadas en este trabajo.

Tabla 1: Mediadores inmunológicos y sus funciones.

Mediador

Tipo

Función

CXCL8 (IL-8)

Quimiocinas CXC

Atraer células de respuesta inmune al foco de infección

CXCL10 (IP-10)

CCL2 (MCP-1)

Quimiocinas CC

CCL3 (MIP-1a)

CCL4 (MIP-1b)

CCL5 (RANTES)

CCL11 (Eotaxina)

FGF-b

Factores de crecimiento

Favorecer la migración a través de los vasos sanguíneos, movilizar neutrófilos, monocitos, promover fibrogénesis y vascularización

VEGF

PDGFbb

G-CSF

GM-CSF

IL-1b

Citocinas Th1

Promover respuesta inmune celular

IFN-g

TNF-a

IL-2

IL-12p70

IL-15

IL-4

Citocinas Th2

Promover respuesta inmune humoral

IL-5

IL-13

IL-9

Citocinas Th9

Funciones en autoinmunidad y promover crecimiento de linfocitos T y progenitores de mastocitos

IL-17

Citocinas Th17

Funciones en autoinmunidad, asma, defensa antiviral y antibacteriana

IL-6

Citocina pro-Th17/pro-inflamatoria

Defensa antiviral. Procesos inflamatorios y autoinmunes

IL-10

Mediadores anti-inflamatorios

Modular la inflamación

IL-1RA

IL-7

Citocina con función propia

Movilizar linfocitos T

2. Respuesta inmune adaptativa

El reconocimiento de patógenos virales por la interacción de las células del sistema inmune innato dará lugar a la activación de la inmunidad adaptativa que reconocerá antígenos virales específicos para su eliminación 11. La respuesta inmune adaptativa es específica frente a un determinado antígeno y crea memoria. La acción coordinada de las células TCD4, TCD8 y B efectoras (plasmáticas) será la encargada de eliminar la infección y de proteger contra la reinfección.

Los antígenos virales exógenos son detectados y captados por las células presentadoras de antígeno a través de las moléculas MHC de clase I o de clase II 23. La interacción del patógeno con células presentadoras de antígeno influyen en el balance de citocinas inicial de la respuesta inmune innata, determinando el desarrollo preferencial de células Th1 ó Th2 y desplazando la respuesta inmune hacia una respuesta humoral o hacia una respuesta celular mediada por fagocitos y linfocitos T citotóxicos 5.

Las células dendríticas reconocen al virus, migran a los nódulos linfáticos y allí presentan los antígenos virales, restringidos por el CMH II, a los linfocitos T. Los linfocitos T CD 4+, en función del ambiente de citocinas en el que se encuentre, se diferenciarán a células T colaboradoras (Th o T helper) de tipo 1, si el ambiente es rico en IL-2, o en Th2, si el ambiente es rico en IL-4. También pueden diferenciarse a células Th17 (Figura 6).

Figura 6: Esquema de la respuesta inmune a las infecciones respiratoria 24.

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Las células Th1 y Th17 promueven principalmente la respuesta celular contra patógenos intracelulares. En el caso de las infecciones virales, la respuesta celular en su modalidad citotóxica es la más efectiva. Las células Th1 secretan IL-2 e IFNg que activan la proliferación de células T CD8+ citotóxicas principalmente. De esta forma las células T citotóxicas, CD8+, una vez activadas migran hacia el foco de infección, reconocen a las células infectadas que muestran los péptidos virales asociados a moléculas del MHC I en su superficie celular de forma que las eliminan mediante la liberación de perforina y granzima B. 25 23.

Como ya se ha comentado, si el ambiente es rico en IL-4 y la afinidad por el antígeno es bastante grande, las células T CD4+ se diferenciaran a células Th2 que son capaces de secretar IL-4 e IL-5 activando las células B 23. La célula B evolucionará hacia una célula plasmática productora de anticuerpos. Lo normal es que en la respuesta primaria sólo se fabrique inmunoglobulina Ig M de baja afinidad, la cual se detecta tras una fase de latencia de 5 días. Algunas células B se convertirán en células B memoria que fabricarán anticuerpos de mayor afinidad, Ig G, Ig A, Ig E de manera casi inmediata durante la respuesta inmunitaria secundaria, cuando se enfrentan al mismo antígeno por segunda vez (Figura 7).

Figura 7: Diferenciación del linfocito B

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Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los anticuerpos pueden unirse a epítopos presentes en las proteínas de superficie de la partícula viral, favoreciendo a la neutralización del virus, reduciendo su infectividad 26. La existencia de anticuerpos previos, puede detectar epítopos antigénicamente similares, frenando la infección más rápidamente.

Como ya se ha mencionado, la gripe pandémica del 2009 se ha focalizado principalmente en las personas menores de 65 años. Esto podría explicarse porque los adultos nacidos antes de 1957 probablemente han estado expuestos a variantes menores del virus de la “Gripe Española” (H1N1) que circularon hasta 1958, fecha en la que fueron sustituidos por el subtipo H3N2 de la Gripe asiática. Aquellos virus H1N1 estaban antigénicamente relacionados con el virus actual, de forma que algunas personas habrían desarrollado anticuerpos con reactividad heterosubtípica cruzada frente a la nueva cepa, frenando o disminuyendo la sintomatología clínica de la infección.

Existen estudios que detectan la presencia de anticuerpos con reactividad cruzada en el 33% de la población mayor de 60 años contra antígenos del nuevo virus emergente 27. Estudios de modelado tridimensional de proteínas, sugieren que la infección con las cepas circulantes en 1918 o sus variantes menores sucesoras (cepas H1N1 humanas) que circularon antes de 1940, tenían la capacidad de inducir anticuerpos neutralizantes con reactividad cruzada frente el virus H1N1 emergente en 2009 28.

Además de los linfocitos B memoria existe otra población circulante de linfocitos T memoria (tanto CD8+ como CD4+) que surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de linfocitos T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria 29,30. Permanecen en reposo durante mucho tiempo como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación “hermana” de células T efectoras. Estás células de memoria están preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria), ya que poseen menores requerimientos para ser activadas. En modelos ex vivo, se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ memoria obtenidos de donantes no infectados con el virus emergente reconocían el virus gripal pandémico 31.

Recientemente se han descrito otra subpoblación de células T, CD4+CD25+ conocidas como células T reguladoras (Treg) que modulan la respuesta inmune como mecanismo de prevención del daño tisular 32, 33. Estas células juegan un papel muy importante ya que una respuesta adaptativa apropiada se traduce en la eliminación del virus y la resolución de la enfermedad, pero un fallo en la regulación de esta respuesta se traduce en inmunopatología y daño pulmonar. Las células Treg son capaces de inhibir y modular los fenómenos inmunopatogénicos controlando la proliferación de células CD4+ y CD8+ en vivo 34. Se cree que algunos virus inducen la activación de este tipo de células como una estrategia de inmunoevasión 35.

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