Respuesta innata frente al virus respiratorio sinsitial (VRS)

Respuesta innata y VRS [1]

La proteina G del VRS contiene péptidos similares a la quimiocina CX3C (fractalkina) que compiten con ella a la hora de unirse con su receptor CX3CR1, alterando las respuestas en los linfocitos Tc CX3CR1+, que poseen perforina y granzyma B [2].

La proteina G se une al receptor CX3CR1 y media la quimiotaxis de células que responden a CX3CL, mientras que la proteína F se une a TLR4 regulando su expresión en superficie. Una vez dentro de la célula, el VRS pone en marcha el complejo STAT (“Signal Transducers and Activators of Transcription protein”) mediante especies reactivas de oxígeno (ROS). También regula factores pro-apoptóticos y activa el factor nuclear kB (NF-kB) que estimula la transcripción de genes de citocinas involucrados en la respuesta antiviral vía IkB kinasa. NF-kB es un mediador de las respuestas innatas. Así, los genes dependientes de NF-kB incluyen el factor de regulación del INF (IRF-1), indispensable para el desarrollo de respuesta Th1. La expresión de citocinas se regula por los supresores de la señal de citocinas SOCS y la proteina SH inducible por citocinas CIS. SOCS 1 y SOCS3 son los más efectivos y están involucrados en un feed-back negativo sobre las señales JAK-STAT, particularmente sobre la cascada de señales inducida por el IFN. Los virus pueden manipular la expresión de SOCS y en definitiva el equilibrio Th1/Th2. Una posible estrategia preventiva sería la de silenciar los SOCS por medio de ARNde interferencia (ARNi) [3]. Las proteinas no estructurales del VRS, NS1 y NS2, causan resistencia específica a INF-a/b a través del factor regulador del interferón (interferon regulatory factor IRF-3), así como de las recientemente descubiertas INF lambda 1, 2 y 3 [4]. Así se muestra en la FIGURA II.4.

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FIGURA II.4 Mecanismos de activación intracelular tras la infección por VRS. Modificado de Openshaw and Tregoning [1]

Tras la infección por VRS, las células epiteliales pulmonares producen citocinas y quimiocinas, que estimulan la aparición de moléculas CMH I y atraen células inflamatorias. Así, producen IL-8 que está relacionada con la gravedad de la bronquiolitis caracterizada por una gran neutrofilia pulmonar. Los neutrófilos destruyen las células infectadas por el virus, así como células sanas, mediante la degranulación y liberación de enzimas líticas. También se sabe que los fibroblastos, las células de músculo liso y epiteliales producen RANTES en respuesta a INF-g, IL-1a, IL-1b y TNF. Se sabe que RANTES recluta selectivamente monocitos, células T memoria, eosinófilos y activa células T. Las células NK, estimuladas por IL-12, son una fuente importante de INF-g.

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FIGURA II.5 Evolución de la respuesta inmune en el tiempo. Modificado de Openshaw y Tregoning [1]

Se ha sugerido que las células dendríticas y presentadoras de antígeno exhiben capacidad para iniciar una respuesta antígeno especifica en células T nativas. Las células dendríticas CD maduras liberan IL-12 e inducen la generación de células efectoras con fenotipo Th1. Es posible que la infección VRS interfiera en la maduración de las CD e impida su capacidad de producir IL-12 derivando la respuesta hacia Th2 (FIGURA II.6) [1].

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FIGURA II.6 Equilibrio Th1/Th2 en la infección VRS. Modificado de Openshaw y Tregoning [1].

1. Openshaw PJ, Tregoning JS. Immune responses and disease enhancement during respiratory syncytial virus infection. Clin Microbiol Rev 2005,18:541-555.

2. Nishimura M, Umehara H, Nakayama T, Yoneda O, Hieshima K, Kakizaki M, et al. Dual functions of fractalkine/CX3C ligand 1 in trafficking of perforin+/granzyme B+ cytotoxic effector lymphocytes that are defined by CX3CR1 expression. J Immunol 2002,168:6173-6180.

3. Tripp RA, Oshansky C, Alvarez R. Cytokines and respiratory syncytial virus infection. Proc Am Thorac Soc 2005,2:147-149.

4. Spann KM, Tran KC, Chi B, Rabin RL, Collins PL. Suppression of the induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages [corrected]. J Virol 2004,78:4363-4369.

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