Síndrome metabólico y lipodistrofia producida por el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados por VIH-1

El objetivo de la terapia antirretroviral (TAR) es prolongar y aumentar la calidad de vida del paciente infectado por el VIH [1-3]. Desde la introducción de las terapias antirretrovirales combinadas, la tasa de  mortalidad en adultos y en niños con infección por el VIH ha disminuido drásticamente [4-6]. Sin embargo, las reacciones adversas a fármacos (RADs) en pacientes con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) son frecuentes [7], entre ellas, la lipodistrofia (distribución anómala de la grasa corporal) [8]. La lipodistrofia se asocia a hipertrofia de grasa corporal, lipoatrofia en miembros inferiores, dislipemia y resistencia a la insulina [9].

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En un 40-50% de los pacientes HIV con TARGA, se ha observado lipodistrofia y se han asociado estas alteraciones endocrinológicas al aumento del riesgo cardiovascular [10]. Recientemente se ha hallado una estrecha relación con la inflamación crónica  de baja intensidad y la alteración del metabolismo gluco-lipídico.  Así, se ha descrito la asociación del aumento de triglicéridos, disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y resistencia a la insulina. En este proceso existe una sucesión de eventos endocrinológicos que predisponen a la lipodistrofia [11].

La infección por VIH induce profundas alteraciones en el sistema inmune [12]. Las citocinas regulan la función inmune y modulan la expresión del virus [13] jugando un papel importante en la interacción entre las células efectoras y accesorias durante la infección por VIH, lo que sugiere que la alteración en su producción puede contribuir en el desarrollo de la inmunodeficiencia [14]. La diversa funcionalidad de las células T cooperadoras está determinada por el patrón de citocinas que  secretan, pudiendo ser de tipo Th1 o Th2. Las citocinas tipo Th1 (IL-2, IFN-g) promueven la inmunidad mediada por células, mientras que las citocinas tipo Th2 (IL-5, IL-10) facilitan la respuesta inmune humoral [15].

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En individuos adultos VIH+ se ha relacionado el cambio de un patrón de citocinas Th1 a Th2, a  mayor riesgo de progresión de la infección por VIH [16-19], aunque esta hipótesis ha sido cuestionada por otros autores [20-22]. Por otro lado, se ha encontrado correlación positiva entre la CV alta en adultos VIH asintomáticos con concentraciones plasmáticas elevadas de TNF-a, receptor soluble de TNF tipo II, receptor soluble de IL-2, b2-microglobulina y neopterina [23], indicando que existe una correlación entre la activación inmune y el nivel de replicación del VIH-1. También se ha encontrado correlación entre TNF-a y CV en pacientes con síntomas graves [24]. La CV en el niño, al igual que en el adulto, es el marcador virológico que mejor predice el curso de la infección [25-27]. El virus o los productos virales incrementan la producción de citocinas proinflamatorias  como TNF-a, IL-6, IL-1 [28] y por otro lado ciertas citocinas, incluido el TNF-a, pueden incrementar la replicación viral [29].

Se han encontrado valores elevados de niveles de IFN-alfa y triglicéridos en individuos HIV+ previamente a la utilización de la TAR, así como la disminución del “clearence” de triglicéridos. También se observan niveles elevados de VLDL y bajos de HDL. Este patrón se asocia a la respuesta a la infección por el VIH, posiblemente debido a un patrón de citocinas con perfil TH2 e inflamatorio [30] y activación del sistema inmune [31], que se asocia a con un síndrome metabólico con una marcada resistencia a la insulina [32]. En población no VIH se ha demostrado que los pacientes con niveles plasmáticos detectables de citocinas inflamatorias (IL-1-beta, IL-6, TNF-alfa) y/o elevados de proteína C reactiva (PCR) tuvieron mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [33, 34]. Estos marcadores también predicen riesgo cardiovascular en población sana [35, 36], y correlacionan con marcadores de riesgo cardiovascular, la cual constituye una de las primeras alteraciones fisiopatológicas en el desarrollo de aterosclerosis.

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El tejido adiposo ha sido reconocido como un órgano activo con secreción de factores biológicos activos denominados adipocinas como la adiponectina, leptina, IL-1, IL-6, TNF-alfa [37]. Durante un proceso inflamatorio se van a producir muchas moléculas como el TNF-alfa que promueve la producción de IL-6 que media en la síntesis hepática de proteínas de fase aguda de forma que la PCR se relaciona con la producción de ambas citocinas y la distribución de grasa corporal. Por otra parte el TNF-alfa se ha relacionado a la resistencia a la insulina [38].

Por otro lado, los valores de leptina se relacionan con el contenido de grasa corporal del organismo. Se ha demostrado que la leptina promueve la secreción de citocinas de tipo TH1 en linfocitos y contraregula la producción de citocinas TH2, aumentando la producción de IFN-gamma y TNF-alfa, y reduce la producción de IL-4 [9]. A su vez, la leptina se relaciona estructuralmente y funcionalmente con el receptos de la IL-6 [38]. Recientemente se ha encontrado que el lipopolisacarido (LPS) bacteriano estimula la producción de leptina, vinculando la defensa frente a patógenos y la regulación del metabolismo energético [39]. Contrariamente, la adiponectina parece tener propiedades antiinflamatorias y se relaciona de manera inversa con la cantidad de grasa corporal y también interfiere con la acción del TNF-alfa, promoviendo la sensibilidad a la insulina [40].

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Los fármacos antirretrovirales han presentado varios mecanismos de regulación sobre los adipocitos. Estos adipocitos se desarrollan a partir de adipoblastos, los cuales llegan a su estado de madurez  por  exposición a diferentes  factores de trascripción distintos factores biológicos como hormonas y citocinas. En el caso de los pacientes HIV, se ha descrito un defecto a nivel del núcleo del adipocitos en un gen  llamado laminina A/C. Por otra parte se ha involucrado a los inhibidores de proteasa (IP) en la regulación de un factor de diferenciación llamado SREBP_1 que se incorpora al núcleo a través de la laminina [41]. Esta alteración se relaciona con la alteración del metabolismo lipídico en estos pacientes. Los análogos de nucleósidos también actúan sobre los adipocitos aumentando la apoptosis y este efecto se acentúa si la administración es conjunta con IP [42]. Otra vía para alterar la actividad del adipocitos es la producción de IL-6 y TNF-alfa, afectan esta vía tanto los análogos de nucleósidos como los IP [43].

La producción de TNF-alfa no esta restringida al adipocito durante la rescontitución inmune tras TARGA y esto es más evidente con la administración de IP [44]. Se ha encontrado un aumento de la capacidad de producción de TNF-alfa por parte de los linfocitos de sangre periférica tras un periodo de TARGA [45].

Los defectos en la diferenciación y el incremento de la apoptosis  en los  adipocitos aparecen primero en la grasa periférica, así como una resistencia a la insulina, la cual produce aumento de la lipólisis con aumento de triglicéridos en sangre periférica [46, 47]. Por otro lado, la acumulación de grasa visceral se asocia a un trastorno  de la hormona de crecimiento (la cual limita la acumulación de grasa central) y producción de cortisol (la facilita). Si a nivel del adipocitos existe un aumento de TNF-alfa se favorece la acción de los glucocorticoides. Por otra parte, se exacerba el aumento de triglicéridos y la resistencia a la insulina [48].

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