Terapias de rescate: TARGA con Lopinavir/ritonavir frente a otras líneas de tratamiento antirretroviral

Resino S, Bellón JM, Ramos JT, Navarro ML, Martín-Fontelos P, Cabrero E, and Muñoz-Fernández MA. Salvage lopinavir-ritonavir therapy in human immunodeficiency virus infected children. Pediatr Infect Dis J 2004, 23 (10): 923-930. (A; FI =2.73).

Se diseño un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico entre Diciembre de 1996 y Marzo de 2003 para evaluar la respuesta virológica a TARGA como terapia de rescate en niños infectados por el VIH-1. De una cohorte inicial de 280 niños infectados por el VIH-1 en tratamiento con TARGA, se seleccionaron 120 para su estudio durante un periodo de seguimiento de 24 meses. Los criterios de inclusión fueron: a) CV >5.000 copias/ml, a la entrada en el estudio, b) tener al menos 6 meses de seguimiento, c) tener más de 1 año de edad, d) haber sido tratados con agentes antirretrovirales previamente a la entrada en el estudio. De los 120 niños VIH-1, 71 alcanzaron CVi y fueron incluidos en un subestudio en el que se analizó el repunte o rebote de la CV.

Los niños infectados por el VIH-1 se dividieron en tres grupos, de acuerdo a sus regímenes de terapia antirretroviral:

a) Grupo en primera línea de TARGA: De una cohorte inicial de 124 niños infectados verticalmente por el VIH-1 en primera línea de TARGA, se incluyeron 42 niños en este grupo. El tratamiento en primera línea de TARGA comprendía dos o más inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIANs) más, al menos, un inhibidor de la proteasa del VIH-1 (IP) y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINAN). El LPV/r no fue utilizado en los sujetos de este brazo.

b) Grupo en segunda línea de TARGA: De una cohorte inicial de 74 niños infectados verticalmente por el VIH-1 en segunda línea de TARGA, se incluyeron 29 niños en este grupo. Las causas de cambio de tratamiento (de primera línea a segunda línea de TARGA) incluían toxicidad/intolerancia (n =3) y fracaso terapéutico (n =26). Entre los 26 pacientes que presentaron fracaso terapéutico, 5 habían presentado baja adherencia al tratamiento con TARGA. Los 3 niños con toxicidad/intolerancia no necesariamente habían presentado fallo virológico e inmunológico, pero se les consideró como si lo hubieran tenido, ya que también habían estado previamente expuestos a TARGA. LPV/r no se utilizó en sujetos de este brazo.

c) Grupo LPV/r: De una cohorte inicial de 82 niños infectados por el VIH-1 a los que se les había administrado algún IP anteriormente, se incluyeron 49 niños en este grupo. Los niños tenían una historia de fallo virológico al tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa del VIH-1 (IP) y/o inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINAN). LPV/r fue utilizado como terapia de rescate.

Las características de la historia de los regímenes de tratamiento antirretroviral se describen en la Tabla 15. Es de destacar que los niños VIH-1 tratados con LPV/r fueron los que tuvieron un tiempo significativamente mayor en tratamiento antirretroviral, mayor número de cambios de tratamiento antirretroviral, y un mayor número de drogas antirretrovirales utilizadas (p <0,05). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los tres grupos a la entrada en el estudio para edad, porcentaje de células T CD4+ y T CD8+, y CV (Tabla 15). Por esto, se asumió que los niños de los tres grupos eran comparables a la entrada del estudio. Durante todo el periodo de seguimiento, ningún niño progresó a sida ni falleció.


Tabla 1. Tratamientos antirretrovirales y características inmunológicas y virológicas de los niños infectados por VIH previos a la entrada en el estudio y durante el seguimiento.

Primera línea de TARGA Segunda línea de TARGA TARGA con LPV/r P
Nº de niños VIH 42 29 49
Previos a la entrada en el estudio
Tiempo en TAR (meses) (a) 46,3±4,7 (0,6; 106,8) 52,4±6,6 (11; 132,7) 74,7±4,9 (25,5; 155,1) <0,001
Nº de protocolos TAR cambiados (a) 2,5±0,2 (1; 5) 3,8±0,3 (1; 8) 5,3±0,4 (1; 15) <0,001
Nº de fármacos usados en TAR (a) 3,0±0,2 (1; 5) 4,7±0,2 (3; 7) 7±0,3 (3; 11) <0,001
TARGA-protocolos con IP
Tiempo (meses) con IP (a) 13,3±1,3 (0,5; 28,3) 30,7±1,5 (0,2; 78,4) <0,001
TARGA-protocolos con ITINAN
Tiempo (meses) con ITINAN (a) 28,3±2,5 (0,5; 113,6) 32,3±2,7 (0,5; 140,2) 55,4±2,6 (3,8; 219,8) <0,001
TARGA-protocolos con ITINAN+IP
Tiempo (meses) con ITINAN+IP (a) 12,7±6,1 (1,0; 21,6) 19,2±1,3 (4,0; 40,9) 0,210
Durante el periodo de seguimiento
Tiempo de seguimiento (meses) (a) 18,5±0,9 (6; 24,9) 19,4±1,2 (6,3; 25) 16,6±0,6 (8; 24,1) 0,128
TARGA (nuevas drogas) (b)
ITIAN 1 (0; 2) 0 (0; 2) 0 (0; 2) 0,002
ITINAN 0 (0; 1) 0 (0; 1) 0 (0; 1) 0,005
IP (no LPV) 1 (1; 2) 1 (0; 2) 1 (0; 2) 0,203
Edad (años) (a) 8,1±0,5 (2,7; 16) 8,3±0,6 (2,7; 14,4) 8,9±0,5 (2,6; 15,9) 0,487
sida (a) 18 (42,85%) 12 (41,37%) 23 (46,93%) 0,499
Células T CD4+ (%)(a) 18,6±1,5 (4; 41) 21,8±1,8 (4; 36,6) 22,2±1,3 (3; 39) 0,176
Células T CD8+ (%)(a) 51,3±2,3 (27; 82) 49,8±2,3 (25,6; 72,8) 46,4±1,8 (17; 81) 0,212
Log10 CV (copias/ml) (a) 4,6±0,1 (3,7; 5,7) 4,7±0,1 (3,8; 5,7) 4,7±0,1 (3,8; 5,7) 0,412

(a) Valores expresados como media±error estándar de la media (mín.; máx.); (b) Valores expresados como mediana (mín.; máx.); TAR = Terapia antirretroviral; TARGA = Terapia antirretroviral de gran actividad; IP = inhibidor de la proteasa; ITIAN = Análogo de nucleósido; ITINAN = No análogo de nucleósido; CV: carga viral; p = nivel de significación.

Las Figura 22 A y B muestran la evolución de la CV de los tres grupos de niños durante el periodo de seguimiento. La CV disminuyó en los tres grupos durante los primeros tres meses del seguimiento, pero, tras ese periodo, los niños en segunda línea de TARGA presentaron valores más altos de CV que los niños en tratamiento con LPV/r y los niños en primera línea de TARGA.

Figura 1. Evolución de la CV durante el seguimiento de los niños infectados por el VIH-1 según los protocolos de TARGA. A: porcentaje de niños VIH con CV <400 copias/ml. B: valores medios de la CV. (a)p: diferencias estadísticas entre niños con LPV/r y niños en primera línea de TARGA. (b)p: diferencias estadísticas entre niños con LPV/r y niños en segunda línea de TARGA.

A

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(a) p 0,233 0,017 0,006 0,208 0,038 0,219 0,515 0,233
(b) p 0,318 0,067 0,106 0,052 0,019 0,092 0,141 0,318
B

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(a) p 0.230 0.515 0.463 0.419 0.498 0.129 0.819 0.417
(b) p 0.509 0.300 0.268 0.249 0.190 0.071 0.485 0.570

La Figura 23A muestra la proporción de niños que alcanzaron CVi en los tres grupos. Durante el periodo de seguimiento, el porcentaje de niños que alcanzaron CVi fue del 52,4% para el grupo en primera línea de TARGA, del 48,3% para el grupo en segunda línea de TARGA y del 71,5% para el grupo en tratamiento con LPV/r. La mediana de tiempo en alcanzar CVi fue más baja en el grupo con LPV/r que en el grupo en segunda línea de TARGA (p= 0,017), pero similar a la del grupo en primera línea de TARGA. Los niños en TARGA con LPV/r presentaron una RR ajustado y sin ajustar estadísticamente significativa con respecto a los niños en segunda línea de TARGA (Tabla 16).

Figura 2. Estimación de la evolución de la CV por el método de Kaplan-Meier según los protocolos de TARGA. (A): Alcanzar CV indetectable (CV £400 copias/ml). (B): Alcanzar un rebote de CV, después de haber conseguido CV indetectable.

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A B
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En segundo lugar, se valoró la efectividad de la TARGA en relación al momento en que se produjo el repunte de CV (Figura 23B). Entre los tres grupos, un total de 71 niños alcanzaron CVi durante el periodo de seguimiento. De ellos, el 52,2% tuvieron un repunte de CV por encima de 400 copias/ml. Cuando se estratificó por grupos, se observó que el repunte de CV se dio en el 68,2% de los niños en primera línea de TARGA, en el 73,4% de los niños en segunda línea de TARGA y tan solo en el 32,4% de los niños con LPV/r. Es decir, la incidencia de presentar un repunte de CV fue inferior en los niños en TARGA con LPV/r que en los niños en segunda línea de TARGA (p= 0,014). Con la regresión de Cox, cuando se comparó con el grupo de niños en segunda línea de TARGA, solamente el grupo con LPV/r tuvo un RR sin ajustar y ajustado de alcanzar CVi que fue estadísticamente significativa (Tabla 16).

Tabla 2. Datos ajustados y sin ajustar del riego relativo (RR) para alcanzar CV indetectable (CV £400) y alcanzar un rebote de CV (CV >400 copias/ml) en los niños que han conseguido CV indetectable, según los distintos protocolos de TARGA.

RR sin ajustar RR ajustada
Alcanzar CV £400 copias/ml (a) 71/120 PR IC 95% p PR IC 95% p
Segunda línea de TARGA 22/29
Primera línea de TARGA 14/42 1,23 0,62; 2,40 0,544 1,01 0,48; 2,13 0,96
TARGA con LPV/r 15/49 2,01 1,0; 3,77 0,029 3,36 1,59; 7,07 0,001
Mantener CV £400 copias/ml (b) 37/71
Segunda línea de TARGA 11/15
Primera línea de TARGA 15/22 2,01 0,91; 4,41 0,082 1,88 0,43; 8,11 0,397
TARGA con LPV/r 11/34 2,85 1,22; 6,64 0,015 3,29 1,04; 10,3 0,041

RR: Riesgo relativo; IC95% = Intervalo de confianza del 95%; p = nivel de significación; TARGA = Terapia antirretroviral de gran actividad; CV: carga viral. (a): RR para alcanzar CV £400 copias/ml; (b): RR para mantener CV £400 copias/ml.

Debido a que los niños que entraron en el grupo de LPV/r fueron los que habían recibido mayor número de fármacos antirretrovirales y mayor número de protocolos de tratamiento antirretroviral antes de entrar en el estudio, se planteo el estudio del efecto de las mutaciones en los genes de la proteasa y transcriptasa inversa del VIH+ sobre el control de la CV. Solo se dispuso de muestras biológicas en 35 de los 49 niños del grupo de LPV/r. Las mutaciones analizadas en los distintos aislados virales para el gen de la de la proteasa y de la transcriptasa inversa del VIH se muestran en la Figura 24 A y B. Los niños con aislados virales que tuvieron un número de mutaciones <7 para el gen de la proteasa o el gen de la transcriptasa inversa en el momento basal alcanzaron CVi (CV £400 copias/ml) más rápidamente que los niños que tuvieron aislados virales con ³7 mutaciones (Figura 25A y B). En la regresión de Cox, los niños VIH+ con <7 mutaciones en el gen de la proteasa o el gen de la transcriptasa inversa en el momento basal tuvieron un RR de 7,14 (IC95%: 2,68; 34,48) y 2,59 (IC95%: 1,11; 6,06) respectivamente para alcanzar CVi.

Figura 3. Mutaciones genotípicas del VIH-1 a la entrada en el estudio. Prevalencia de mutaciones asociadas con resistencias a inhibidores de proteasas (A) y transcriptasa inversa (B).

A
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B
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Figura 4. Estimaciones de Kaplan-Meier para conseguir CV indetectable de acuerdo al número de mutaciones encontradas en los aislados virales para inhibidores de proteasas (A) y transcriptasa inversa (B).

A B
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Discusión de los resultados

A pesar del gran avance del tratamiento antirretroviral en la última década, la erradicación del VIH parece estar fuera de perspectiva, lo que implica que tenemos que adaptarnos al manejo de una enfermedad infecciosa crónica. El uso óptimo de la medicación antirretroviral es objeto de un intenso debate científico y hay numerosos aspectos que todavía están bajo estudio, tales como el mejor momento para empezar el tratamiento, la aparición y manejo de efectos adversos, problemas con virus resistentes, la implantación de terapia de rescate y la individualización de cada régimen terapéutico en el contexto de grandes estudios randomizados [1]. Éste es uno de los primeros estudios realizados para caracterizar la eficacia de la TARGA con LPV/r como terapia rescate en contraposición con otras terapias de rescate sin LPV/r.

Los niños en primera línea de TARGA son capaces de alcanzar valores de CVi [2-4], aunque su mantenimiento es complejo [5, 6]. Además, la TARGA en segunda línea puede fallar en el control de la replicación viral, por lo que se necesitan nuevas opciones. El fallo terapéutico a la TARGA es un problema común que afecta a más del 50% de los niños [7, 8]. Esto puede ser debido como ya se ha mencionado a la falta de adherencia, baja potencia de la droga, concentración plasmática inadecuada de la droga o desarrollo de resistencias al fármaco [9, 10]. Las estrategias que se emplean para la implantación de una terapia de rescate incluyen la utilización de ensayos de resistencias, el estudio de interacciones farmacocinéticas con cantidades crecientes de IP, y el asesoramiento por parte del pediatra al paciente sobre una adherencia apropiada [11-13]. Los regímenes terapéuticos de rescate incluirían, de un modo ideal, tantos fármacos como fuese posible, para anticiparse a la aparición de resistencias con al menos una nueva clase de droga [11-13]. Con los nuevos antirretrovirales, como LPV/r, siempre es menos probable encontrar resistencias, incluso en pacientes multitratados [14-17]. Se ha descrito previamente que la efectividad de la TARGA se ve influenciada por los cambios de protocolo terapéutico, la CV basal y un tratamiento antirretroviral previo [4, 18-21]. Los niños incluidos en el grupo LPV/r habían sido previamente tratados con TARGA; sin embargo, respondieron a LPV/r de forma similar a los niños en primera línea de TARGA y mucho mejor que los niños en segunda línea de TARGA. Con respecto a esto, los niños en tratamiento con LPV/r mostraron un tiempo medio para alcanzar CVi similar al observado en otros estudios en niños con primera línea de TARGA sin LPV/r [4, 20]. Esto es importante, dado el interés clínico que tiene la efectividad de LPV/r como terapia de rescate en niños.

Durante el estudio de seguimiento, aproximadamente el 65% de los niños VIH alcanzaron valores de CVi (?400 copias/ml). Estos resultados, junto con las medianas de tiempo para alcanzar un descenso en la CV en niños sometidos a terapias combinadas que incluyen LPV/r están de acuerdo con otros estudios llevados a cabo en individuos VIH+ multitratados, tanto adultos [20, 22] como niños [3, 4]. Se sabe que los pacientes VIH+ que no llegaron a alcanzar una supresión viral durante un primer régimen con un IP (primera línea de TARGA), responden peor a un segundo régimen con otro IP (segunda línea de TARGA) [4, 23]. Sin embargo, es interesante resaltar que, aunque estos niños previamente tratados con IP habían tenido fallo virológico, respondieron a la terapia combinada con LPV/r en una mediana de tiempo similar a los niños que se encontraban en primera línea de TARGA, pero mucho antes que los niños en segunda línea de TARGA [4].

Además de su demostrada eficacia antiviral, la habilidad de los IP de inducir una recuperación del sistema inmune es bien conocida [4, 24, 25]. Aunque todavía no hay datos publicados sobre la efectividad de LPV/r para restablecer respuestas inmunes específicas, en esta Memoria se ha observado un incremento significativo de las células T CD4+ en todos los niños tratados con LPV/r, incluso en aquellos con fallo virológico previo. Esto se valoró tanto por el incremento del porcentaje de niños con inmuno-competencia (CD4+ >25%), como por el descenso del porcentaje de niños con inmuno-supresión (CD4+ ?15%), a pesar de la falta de una respuesta virológica completa en algunos de ellos.

En este estudio, también se analizó el efecto del genotipo de los aislados virales en el momento basal sobre la respuesta virológica a la terapia de rescate con LPV/r. A pesar de que existen varios estudios previos [26-29], el patrón exacto de resistencias a LPV/r no se conoce todavía y el papel beneficioso del LPV/r en terapias de rescate sigue siendo motivo de debate. En esta Memoria no se encontró una mutación específica que se asociará con resistencia a LPV/r, posiblemente debido al pequeño tamaño de la muestra y a que no es un estudio diseñado con este objetivo. Sin embargo si se observó que la presencia de ³7 mutaciones en el gen de la proteasa o de la transcriptasa inversa del VIH a la entrada en el estudio estaba asociada con una reducida respuesta virológica a la TARGA con LPV/r. Estudios previos han descrito que al incrementarse el número de mutaciones basales en el gen de la proteasa del VIH, generalmente se empeora la respuesta virológica [27, 30, 31]. En esta Memoria se encontró que las mutaciones en el gen de la proteasa y en la transciptasa inversa en el momento basal tiene un valor predictivo de respuesta virológica a LPV/r.

Conclusión

En niños tratados con terapia de rescate, la efectividad de la TARGA en el control de la CV es mayor en primera que en segunda línea de tratamiento antirretroviral. Sin embargo, la respuesta antiviral a la terapia de rescate con LPV/r en niños VIH+ multitratados es tan buena como la encontrada en primera línea de TARGA.

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