Togavirus

A. AGENTE ETIOLÓGICO.

1. CLASIFICACIÓN DE LOS TOGAVIRUS

La una familia Togaviridae incluye dos géneros:

– Alphavirus: infectan a varias especies de vertebrados, entre ellas a los humanos produciendo fiebres, artritis y encefalitis; así como a invertebrados que actúan como vectores.

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Entre los más importantes médicamente están:

Virus Human Disease Vertebrate Reservoir Distribution
Sindbis virus Rash, Arthritis Birds Europe, Africa, Australia
Semliki Forest Virus Rash, Arthritis Birds Africa
O’nyong’nyong virus Rash, arthritis Primates, Humans Africa
Chikungunya virus Rash, arthritis Primates, humans Africa, India,SE Asia
Mayaro virus Rash, arthritis Primates, Humans South America
Ross River virus Rash, arthritis Mammals, humans Australia,South Pacific
Barmah Forest virus Fever, malaise, rash, joint pain, muscle tenderness Humans Australia
Eastern equine encephalitis virus Encephalitis Birds Americas
Western equine encephalitis virus Encephalitis Birds, mammals North America
Venezuelan equine encephalitis virus Encephalitis Rodents, Horses Americas

– Rubivirus: el virus de la rubéola es la única especie e infecta exclusivamente a humanos.

2. ESTRUCTURA

– El virus está encapsulado y forma partículas esféricas de 65 a 70 nm de diámetro.

– El genoma es ARN linear, de cadena simple, única, y de polaridad positiva. Consta 10.000 a 12.000 nucleótidos (10-12 Kb) de largo, completando del 5-8% del peso de la partícula. La terminación o extremo 5′ es un nucleótido metilado y el tercer término (extremo 3′) tiene una cola poliadenilada de unos 70 nucleótidos, que recuerda a un ARN mensajero.

– El genoma codifica cuatro proteínas no estructurales en el extremo 5 y la cápside y dos proteínas de la envoltura en el extremo 3′.

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– Las proteínas no estrucutrales (nsP1 a nsP4), son proteínas para la transcripción y réplica del RNA viral. Las proteínas estructurales son la Proteína C, E1, E2 y E3. La Proteína C forma la cápside del virus, y las proteínas E1 y E2 forman glicoproteínas, parte de las espículas de superficie.

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-Nucleocapside icosaedrica, construida mediante 240 monómeros, con un número de triangulación equivalente a 4.

-Envuelta: La cubierta contiene proyecciones de glicoproteínas de la envoltura (E1 y E2) con especificidades para el grupo y tipo del virus. Los lípidos reflejan la composición de la membrana celular del hospedador y los carbohidratos dependen de la enzima glucotransferasa del hospedador.

3. REPLICACIÓN

– El virus tiene ARN de sentido positivo que pueden ser empleados directamente para la síntesis de proteínas usando la maquinaria de traducción de la célula huésped.

– La replicación es citoplásmica y rápida. La expresión genética comienza con la traducción más que con la transcripción.

– El ARN genómico está parcialmente traducido en el extremo 5′ para producir las proteínas no estructurales que luego están implicadas en la replicación del genoma y en la producción de nuevos ARN genómicos y subgenómicos.

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La replicación viral comprende las siguientes etapas:

1. Traducción temprana del ARN como si fuese ARNm y obtención de las proteínas tempranas (reguladoras), entre ellas la ARN replicasa.

2. Síntesis del ARN monocatenario negativo a partir del molde de ARN monocatenario positivo por la ARN polimerasa y formación del complejo replicativo. El ARN monocatenario negativo no se libera, sino que permanece siempre asociado al complejo replicativo.

3. El complejo replicativo realiza la síntesis de ARN monocatenario positivo, ARNm y ARN monocatenario negativo.

4. Traducción tardía del ARN monocatenario positivo y ARNm y obtención de las proteínas tardías (estructurales), que probablemente fuerzan al complejo replicativo a producir un mayor porcentaje de ARN monocatenario positivo.

5. Ensamblado de las proteínas estructurales y del ARN monocatenario positivo y maduración de los viriones.

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El virus se ensambla en la superficie de la célula y adquiere la envoltura mediante gemación.

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B. PATOLOGÍA.

1. RUBÉOLA

1.1. PATOGENIA.

– La rubéola es una enfermedad vírica de poca gravedad (generalmente afecta a los niños). Sólo al ser contraída por la madre durante el embarazo, supone una grave amenaza para el feto; con abortos espontáneos en el 20% de los casos.

– La rubéola infecta el tracto respiratorio superior y después se extiende hasta los ganglios linfáticos locales, lo que coincide con un período de linfadenopatía. El virus aparece en la sangre a los 5 o 7 días después del contagio y se dispersa por todo el cuerpo. Como resultado, se obtiene la infección de otros tejidos y un exantema moderado característico.

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– El virus es capaz de cruzar la placenta e infectar al feto cuando se está desarrollando, particularmente durante las primeras 16 semanas, provocándole defectos congénitos en el niño, tales como pérdida de visión y ceguera, pérdida de audición, patologías cardíacas, discapacidad cognitiva y parálisis cerebral o dificultades a la hora de empezar a caminar, panencefalitis progresiva y la muerte. Después de las 20 semanas de embarazo, al encontrarse el feto prácticamente desarrollado, los riesgos anteriores de malformaciones son casi nulos.

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– El período inicial dura aproximadamente dos semanas. Las personas infectadas pueden transmitir el virus mediante aerosol durante este periodo inicial o prodrómico, y hasta durante dos semanas después del inicio del exantema.

– Se caracteriza por una erupción en la piel, la inflamación de las glándulas y, especialmente en los adultos, dolores en las articulaciones. Por lo general la erupción en la piel dura unos tres días y puede presentarse acompañada de una ligera fiebre. Hasta la mitad de las personas afectadas no presenta ningún síntoma en absoluto.

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– En los adultos la enfermedad puede ser mas grave con problemas como dolor óseo y articular y raramente, trombocitopenia o encefalopatia post infección. Las formas mas graves de rubéola en adultos pueden estar dadas por inmunidad celular y las reacciones de hipersensibiliad.

1.2. EPIDEMIOLOGÍA

– Se transmite entre personas a través de estornudos, tos o el contacto con superficies contaminadas (pañuelos, vasos, o manos). La posibilidad de que una persona no vacunada adquiera la enfermedad si convive con alguien que la tiene es del 90%.

– Una persona infectada por el virus de la rubéola puede transmitir la enfermedad a otras personas dos días antes de que los síntomas se muestren, no desapareciendo el riesgo de contagio hasta una semana después de la aparición de los signos de la enfermedad.

– Solamente existe un serotipo de rubéola, y la infección natural produce una inmunidad protectora durante toda la vida. Los anticuerpos en el suero de la mujer embarazada impiden la difusión del virus al feto.

– Aproximadamente el 20% de las mujeres en edad reproductora escapan a la infección durante la infancia, son susceptibles a padecerlas a menos que se vacunen.

1.3. DIAGNÓSTICO

a) Virológico: Aislamiento del virus de la rubéola. Se puede cultivar en Vero, RK-13, crece lento y sin ECP. Se usa para diagnóstico en pacientes con SRC, a partir de muestras de hisopados de fauces, orina, LCR o leucocitos del recién nacido.

b) Serológico: búsqueda de anticuerpos antirubeola

– Se evalúa por ELISA o aglutinación de latex.

– El diagnostico se confirma con la presencia de IgM específica antirubéola.

– Se utiliza también el anticuerpo IgG entre los sueros de la fase aguda y de la fase convaleciente, para detectar una infección reciente.

– Los anticuerpos contra la rubéola se analizan principalmente al inicio del embarazo para determinar el estado inmunitario de la mujer.

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Útil para:

i) Mujer que considera su vacunación: evaluación de su estado inmunológico mediante búsqueda de IgG.

ii) Embarazada que tiene rash en el 1er trimestre de embarazo o toma contacto con enfermo: buscar aumento del título de IgG o IgM anti rubeola.

iii) Recién nacido con signos sugestivos de rubeola o cuya madre pudo haberse infectado en el 1er trimestre: buscar IgM anti rubeola.

1.4. TRATAMIENTO

– No se ha encontrado ningún tratamiento contra la rubéola.

– El tratamiento durante la enfermedad va dirigido a mitigar los síntomas como la fiebre y el malestar general, como si se tratara de un proceso gripal. Se recomienda reposo y el aislamiento del paciente para evitar nuevos contagios.

– Normalmente, los síntomas son tratados con paracetamol hasta que la enfermedad termina por desaparecer. Sin embargo, no hay tratamientos disponibles para la rubéola congénita.

1.5. PREVENCIÓN

– La mejor forma de prevenirla la rubéola es la vacunación con la cepa viva pero inactivada que se administra junto con las vacunas de sarampión y paperas (vacuna SPR o vacuna triple vírica (MMR)).

– La razón principal del programa de vacunación es prevenir la infección congénita reduciendo el número de personas sensibles en la población especialmente niños.

– La MMR se muestra eficaz y segura en casi la totalidad de las personas a las que se le administra.

– En la mayoría de los países occidentales, casi la totalidad de la población está vacunada contra la rubéola, tomando la primera dosis a los 12-15 meses de edad. Además, se requiere un refuerzo antes de que el niño cumpla 13 años. La vacunación estimula la inmunidad humoral como la celular y da protección a lo largo de toda la vida.

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– La cantidad de casos ha disminuido desde que se desarrolló una vacuna en 1969.

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2. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR ALFAVIRUS.

2.1. FIEBRE DE CHIKUNGUNYA O ARTRITIS EPIDÉMICA CHIKUNGUNYA

– Infección viral transmitido por la picaduras del mosquito Aedes aegypti y Aedes albopictus (Mosquito Tigre Asiático). Los mosquitos obtienen el virus ingiriendo sangre de un humano infectado.

– El virus se encuentra en una serie de especies animales salvajes como ciertos monos pero también en animales domésticos.

-Su distribución geográfica corresponde a zonas con clima tropical de África y Asia.

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– El virus penetra en la piel por la picadura del mosquito y se replica en los fibroblastos, diseminándose posteriormente por distinto órganos del cuerpo.

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– Después de la transmisión por picadura de mosquito, las personas infectadas experimentan un inicio agudo de la enfermedad de 2-4 días después de la infección. Los síntomas incluyen fiebre alta, escalofríos, dolor de cabeza y una erupción petequial o maculopapular. Además, las personas más infectadas se quejan de dolor severo en las articulaciones que es a menudo incapacitante. El inicio de la enfermedad coincide con el aumento de título viral, lo que desencadena la activación de una respuesta inmune innata, cuyo sello distintivo es la producción de interferones tipo I (IFN). Los pacientes eliminan el virus de aproximadamente una semana después de la infección, y sólo en este momento hay evidencia de la inmunidad adaptativa específica (es decir, células T y las respuestas mediadas por anticuerpos). Es importante destacar que aproximadamente el 30% de las personas experimentan secuelas a largo plazo que incluyen artralgias y, en algunos casos, la artritis.

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– La enfermedad se autolimita en la mayoría de los casos, presentando una mortalidad del 0,4% en menores de un año. También aumenta en personas mayores con patologías concomitantes.

– La transmisión madre-feto in utero podría sin embargo existir. La fiebre de chikinguya podría provocar lesiones neurológicas graves y hasta letales en el feto.

– No existe tratamiento curativo. Se aplica exclusivamente un tratamiento sintomático a base de paracetamol.

– La mejor medida preventiva es evitar la picadura del mosquito transmisor. Existe una vacuna de virus inactivados, pero se reserva para personal de laboratorios.

2.2. FIEBRE SINDBIS

– El virus se mantiene en la naturaleza por transmisión entre huéspedes vertebrados (aves) y vectores invertebrados (mosquitos del género Culex). Los seres humanos se infectan con la enfermedad al ser picados por un mosquito infectado.

Los síntomas son artralgia, erupción cutánea y malestar general.

– Es más frecuente en África meridional y oriental, Egipto, Israel, Filipinas y partes de Australia.

2.3. ENCEFALOMIELITIS EQUINAS.

– Las encefalomielitis equinas son virosis febriles del caballo y el hombre con implicación variable del SNC, transmitidas por mosquitos, y propias del continente americano. Los virus responsables de la Encefalomielitis equina de Este (EEE), la Encefalomielitis equina del Oeste (WEE) y la Encefalomielitis equina venezolana (VEE).

– Los mosquitos contraen la infección al alimentarse con la sangre de aves virémicas. Una vez en su interior, los virus se multiplican intensamente en el intestino medio y migran finalmente a las glándulas salivares desde donde pueden infectar a otro hospedador. En estos mosquitos el virus se puede transmitir de forma transestadial, transovárica y venérea.

– Tras la inoculación en un humano o un équido, el virus se replica en el punto de entrada y/o en los ganglios regionales, dando lugar a una viremia primaria de bajo título, tras la que invade los tejidos blanco extraneurales, como SRE, fibra muscular estriada, tejidos conjuntivo y linfoide, y médula ósea; provocando una viremia secundaria, de título elevado, que ya permite la adquisición de dosis infectantes por los vectores, da a la fiebre el carácter bifásico típico, y facilita el paso del virus a SNC produciendo encefalomielitis que puede producir la muerte en un alto porcentaje de casos.

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– El complejo viral puede contener varios subtipos virales diferentes divididos en subtipos:

a) Enzoóticos, circunscritos a zonas geográficas determinadas, donde desarrollan ciclos naturales silenciosos entre mosquitos y roedores o aves silvestres y domésticas (gorriones, pinzones); y no son patógenos para los caballos. Estos vertebrados actúan como hospedadores amplificadores asintomáticos en el que intervienen diversas especies de mosquitos ornitofílicos que sólo en raras ocasiones se alimentan de otras especies (”Culiseta melanura” (EEE), y ”Culex tarsilis”, ”Aedes dorsalis” y ”A. campestris” (WEE)). El ciclo enzoótico se encuentra en las selvas húmedas y regiones pantanosas.

b) Epizoóticos, responsables de la mayoría de las epidemias producidas, siendo muy patógenos para los caballos y afectan en ocasiones a los humanos. Los brotes epidémicos se producen en zonas áridas o semiáridas o con lluvias estacionales. En estas ocasiones pueden verse involucrados en el ciclo otras especies de mosquitos (”Aedes sollicitans, Aedes vexans”), que actúan como vectores puente al alimentarse tanto de aves como de équidos y humanos, extendiendo así la infección a estas especies. El ciclo epizoótico se mantiene entre équidos que actúan como amplificadores y varias especies de mosquitos (Culex) equinofílicos. El papel de los équidos como amplificadores es esencial en el mantenimiento de la enfermedad. La infección de otros vertebrados, incluido el hombre, parece secundario en el ciclo del virus y no contribuyen para nada en el mantenimiento de la enfermedad.

La lucha contra la enfermedad se centra en tres puntos claves:

a) Vacunas atenuadas o inactivadas monoespecíficas y mixtas que hay que administrar cada año.

b) Control de vectores mediante fumigación aérea de grandes extensiones con malatión o piretroides a muy baja concentración.

c) Medidas de higiene y de vigilancia sanitaria: La utilización de mosquiteros y desinsectación de cuadras, y el secuestro sanitario de las explotaciones afectadas son también necesarios para limitar la extensión y los daños del proceso.

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