Toxicidad del tratamiento antirretroviral en pacientes infectados por el VIH

Las complicaciones asociadas a la TAR las podemos dividir en complicaciones a corto plazo, si aparecen dentro de los tres primeros meses tras el inicio del tratamiento (ej: hipersensibilidad, alteraciones gastrointestinales,..) y a largo plazo si aparecen con posterioridad (ej: lipodistrofia, trastornos metabólicos, daño mitocondrial, toxicidad hepática y renal,..). Estas complicaciones pueden ser producidas por varios antirretrovirales independientemente del grupo al que pertenezcan (toxicidad inespecífica) o ser específicas de un determinado grupo: toxicidad mitocondrial (INRT), hipersensibilidad y hepatotoxicidad (INNRT) y alteraciones metabólicas y lipodistrofia (IP).

1. TOXICIDAD RENAL.

Estas complicaciones incluyen los efectos nefrotóxicos del TARGA. Los efectos nefrotóxicos más comunes asociados con la terapia incluyen la obstrucción inducida por cristales, secundaria al uso de inhibidores de la proteasa (indinavir y el atazanavir, principalmente), y el daño túbulo proximal relacionados con el nucleótido tenofovir analógico inhibidor de la transcriptasa inversa. Las lesiones agudas de riñón pueden ocurrir después de tenofovir disfunción tubular o como resultado de una disfunción severa mitocondrial y acidosis láctica inducida por inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. El potencial de toxicidad renal del tratamiento antirretroviral a largo plazo, es probablemente subestimado en los pacientes con VIH [1]. Además, las complicaciones metabólicas no específicas podría aumentar el riesgo de enfermedad vascular renal crónica en pacientes tratados con HAART. Sin embargo, dados los beneficios de la terapia HAART, el miedo de los efectos nefrotóxicos nunca es una razón válida para negar la terapia antirretroviral.

2. ALTERACIONES DEL METABOLISMO LIPÍDICO Y DESARROLLO DE SÍNDROME LIPODISTRÓFICO.

La TARGA a largo plazo se asocia con el desarrollo de anormalidades en lípidos circulantes, alteraciones metabólicas y síndrome de lipodistrofia (LDS) que comprende lipoatrofia, lipohipertrofia y formas mixtas que incluyen ambas en diferentes regiones anatómicas [2-6].

La hiperlipidemia puede aparecer hasta un 70-80% de los sujetos VIH-positivos tratados con un régimen de IP, y con frecuencia (aunque no siempre) asociados con LDS o redistribución de la grasa. Las posibles consecuencias clínico-patológicas de la hiperlipidemia asociada al VIH no se conocen completamente, pero apunta a un aumento del riesgo de enfermedades coronarias, además de la aterosclerosis periférica [7]. Una dieta hipolipemiante y el ejercicio físico regular puede actuar favorablemente sobre la dislipidemia, pero la terapia farmacológica se hace necesaria cuando la hiperlipidemia es grave o persiste durante mucho tiempo, teniendo en cuenta las posibles interacciones entre fármacos.

La mayoría de los IP ejercen efectos tóxicos directos sobre los adipocitos [8], limitando la capacidad de almacenamiento de grasa del tejido adiposo (tejido adiposo subcutáneo) [9]. Por otra parte, el tejido adiposo visceral responde de una manera distinta a los daños que causa LDS, que tiene como resultado la atrofia e hipertrofia de los adipocitos en estos sitios [9]. Estos adipocitos son metabólicamente activos y secretan adipoquinas que funcionan como hormonas, citocinas pro-inflamatorias y quimiocinas: TNF-?, IL-6, MCP-1, leptina, adiponectina, etc. [10].

En pacientes VIH se ha encontrado asociación entre LDS, el síndrome metabólico y riesgo cardiovascular, tanto en adultos [11] como en niños [12], así como la presencia de aterosclerosis subclínica, aunque las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis no se presentan hasta la edad adulta [13]. Aunque los factores directamente relacionados con la infección viral y/o TARGA sin duda pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular en pacientes con VIH, el síndrome metabólico puede ser considerado como un importante contribuyente a la mayor incidencia de infarto de miocardio y otros eventos isquémicos vasculares en pacientes con LDS [14].

3. ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA.

Las alteraciones del metabolismo de la glucosa son frecuentes en pacientes VIH-positivos tratados con fármacos antirretrovirales e incluyen la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, y la diabetes mellitus. Estas alteraciones suelen ir asociadas con lipodistrofia. La prevalencia de la resistencia a la insulina en la población VIH con TARGA puede llegar al 30-40%. Por otro lado, la prevalencia de intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus suele ser inferior al 10-15% [15].

4. OTRAS ALTERACIONES BIOQUÍMICAS.

La hiperlactatemia leve asintomática es muy frecuente (aproxim. 30%) en pacientes tratados crónicamente con INRT. No obstante, la acidosis láctica es un cuadro extremadamente grave, que aunque muy infrecuente (0,1-0,5%) tiene una tasa de mortalidad en torno al 50%. El d4T y ddI (INRTs) han mostrado una mayor asociación con este cuadro. Otras manifestaciones de la toxicidad mitocondrial como el daño hepático, la pancreatitis o la neuropatía también se han descrito con el empleo de INRT. Otro defecto asociado a la TARGA es la alteración de la mineralización ósea que podría estar más en relación con la lipodistrofia y la dislipemia que con el propio tratamiento [16].

5. ALTERACIONES CARDIOVASCULARES.

La infección por el VIH se asocia con mayores tasas de enfermedades cardiovasculares y la terapia antirretroviral reduce este riesgo al iniciar la terapia [17]. Estudios recientes sugieren que la tasa de enfermedad cardiaca coronaria y el infarto de miocardio ha aumentado en los pacientes infectados por el VIH porque la infección lleva consigo inflamación crónica y lesión endotelial [18, 19]. Sin embargo, la terapia con TARGA a largo plazo produce un cambio en el perfil lipídico lo que también contribuye al incremento del riesgo cardiovascular [20, 21] así como otro tipo de alteraciones metabólicas asociadas con el riesgo de desarrollo de enfermedad cardiovascular por mecanismos múltiples [22-25]. De forma concreta, un tratamiento con lopinavir/ritonavir (LPV/r) ha resultado efectivo y con un gran poder antiviral [26, 27] sin embargo a largo plazo tiene efectos adversos como hiperlipidemia [4], y un significante incremento de riesgo de miocardio en adultos infectados con HIV. [28]. Así la TARGA en parte, puede contribuir a la disfunción endotelial y la subsiguiente formación de la placa ateromatosa, pero el proceso de inflamación crónica en estos pacientes para facilitar la formación de la placa ateromatosa inestable causas más probables eventos cardiovasculares.

6. TOXICIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN PACIENTES VIH DE ESPECIAL INTERÉS.

6.1. PACIENTES COINFECTADOS.

El tratamiento para el VIH, y específicamente con IPs, ha generado dudas sobre el manejo de pacientes coinfectados con el VHC por la hepatotoxicidad que se puede presentar con estos antirretrovirales. Se han postulado tres mecanismos como causantes de alteración hepática durante el tratamiento con la TARGA: a) los IPs pueden producir toxicidad directa sobre el hígado; b) el denominado “Síndrome de Reconstitución Inmunológica” puede empeorar el daño hepático asociado a la infección por el VHC y c) la TARGA puede resultar en un aumento de la carga viral del VHC [29].

El desarrollo de hepatotoxicidad en el curso del TARGA no es infrecuente. Así, su incidencia entre 10.611 pacientes incluidos en 21 estudios de ACTG (AIDS Clinical Trial Group) fue del 9% con una mortalidad atribuible del 2,5% [30]. La existencia de hepatotoxicidad grave debe suponer la retirada del TAR. En general, son alteraciones transitorias que tienden a normalizarse con el tiempo. La mayor incidencia de toxicidad se ha visto con Ritonavir, en comparación con otros IPs; en presencia de infección por el VHC, la toxicidad severa se puede ver hasta en el 12,2% de los casos [31]. En general, los valores sanguíneos de los IPs se ven elevados en pacientes que tienen hepatopatía crónica asociada, por lo cual, sería recomendable realizar mediciones en sangre de los ARV para mantener los valores terapéuticos adecuados. De todos modos, la evidencia actual no justifica el no uso de IPs en pacientes coinfectados con el VHC e incluso con el virus de la hepatitis B (VHB).

También se han publicado algunos informes de posible toxicidad hepática por INRTs, con elevaciones de hasta dos veces el control de las transaminasas hepáticas, con descenso de las mismas a las dos semanas de interrumpir el tratamiento [32].

6.2. NIÑOS INFECTADOS POR VIH.

Al igual que ha sido descrito en adultos, en los niños se ha reportado una mayor toxicidad a corto y medio plazo con consecuencias futuras preocupantes[33, 34]. Las alteraciones metabólicas asociadas al TARGA son frecuentes en el niño, especialmente las hipelipidemias; la hipercolesterolemia aparece en un 38 a 65% de los casos y la hipertrigliceridemia en un 25% de los niños con TAR[35, 36]. Se ha de intentar siempre mantener los niveles de lípidos en los rangos normales para la población infantil general mediante medidas higiénicas, sustituciones de ARV por otros menos hiperlipemiantes e incluso empleando fármacos hipolipemiantes. Los IP han sido la familia más vinculada al aumento de colesterol y triglicéridos, mientras que los NRTI se han asociado a un incremento aislado del colesterol, aunque con menor intensidad[37, 38]. No todos los agentes de estas familias se han asociado a un incremento del riesgo, por ejemplo atazanavir parece ser el único IP con escaso efecto sobre los lípidos y entre los NRTI la estavudina (d4T) se ha asociado con un mayor riesgo que el TDF o ABC[3, 39, 40].

Así mismo, aunque la diabetes es excepcional, no es infrecuente la hiperinsulinemia y la resistencia periférica a la insulina, y como en adultos, es más frecuente en pacientes con dislipemia y lipohipertrofia. Aunque al comienzo se asoció con regímenes que incluyeran un IP se ha descrito también en pautas sin éstos y aunque se supone que la sustitución del IP podría ser útil no existe hoy en día, evidencia científica clara en la recomendación[41].

Aunque en niños existe menor información respecto a la incidencia y gravedad de los síndromes de redistribución grasa, se ha descrito en un 20-30% de los niños con TAR[2]. Puede predominar 1) lipoatrofia, relacionada con toxicidad mitocondrial originada por algunos NRTI, fundamentalmente; d4T, zidovudina (AZT) y ddI, ó 2) lipohipertrofia, con acumulo de la grasa intraabdominal y dorsocervical, relacionada con la administración crónica de IP, especialmente de indinavir, ritonavir y lopinavir[42].

La hiperlactatemia leve asintomática es muy frecuente (17-32%) en niños tratados crónicamente con NRTI y la acidosis láctica, principalmente debida a d4T y ddI, tiene una tasa de mortalidad elevada. Las complicaciones metabólicas comprometen los beneficios obtenidos por la terapia y teniendo en cuanta las consecuencias negativas que tiene a corto, medio y largo plazo es preciso emplear fármacos con la menor toxicidad o emplear pautas de simplificación para intentar evitarla[43].

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