Tratamiento de la hepatitis crónica C: antivirales de acción directa

Curación de la hepatitis C

La infección por el VHC está curada cuando no se puede detectar material genético (ARN) del VHC en la sangre del paciente inmediatamente después del final del tratamiento y de nuevo al cabo de seis meses. Es lo que se conoce como respuesta virológica sostenida (RVS). Con los nuevos tratamientos se considera que si a las 12 semanas se mantiene la RVS el paciente ya está curado.

La curación virológica es diferente de la curación de la enfermedad hepática en la persona que ha convivido con el VHC durante años. Por tanto, el seguimiento los pacientes cirróticos que han conseguido la curación virológica debe mantenerse en el tiempo.

Fármacos utilizados para tratar la hepatitis C

Durante muchos años, el IFN-alfa pegilado (Peg-IFN-alfa) en combinación con ribavirina (RBV) fue el único tratamiento con cierta eficacia frente al VHC. La tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) es de aproximadamente el 45% en los pacientes con genotipo 1 y 4; y alrededor del 80% en los pacientes infectados con los genotipos 2 y 3 (1, 2). En la actualidad, se dispone nuevos antivirales de acción directa (AAD) que van dirigidos contra enzimas del VHC, que son activos por vía oral, se toleran aceptablemente, y tienen una eficacia superior al 95% (3). Estos AAD se pueden utilizaron en terapia combinada junto con Peg-IFN-alfa y/o RBV, pero actualmente se ha impuesto las terapias combinadas de AADs en ausencia de Peg-IFN-alfa (3).

El IFN-alfa es una citocina secretada por la célula en respuesta a una infección viral, produciendo simultáneamente una activación de la respuesta inmunitaria del hospedador y la inhibición de la multiplicación del virus. Actúa uniéndose a su receptor de membrana, e induciendo la proteinquinasa R celular (PKR) que fosforila el factor eIF2-alfa, iniciando una cascada de reacciones que desembocan en el aumento de la expresión de genes inducidos por IFN (ISG) que forman parte de la defensa innata de la célula contra las infecciones virales (4).

La RBV, también conocida como Virazole, es un nucleótido sintético en el que la base nitrogenada es la tiazolcarboximida. La ribavirina sufre un proceso de fosforilación en las células infectadas utilizando enzimas tisulares como la adenosin-quinasa. La RBV entra en la célula hepática como un profármaco y es convertida en monofosfato, difosfato y trifosfato de ribavirina, a través de una acción secuencial de 3 kinasas celulares. Hasta el momento se han propuesto los siguientes mecanismos de acción (4, 5): 1) Favorece la inmunidad del huésped frente al VHC potenciando una respuesta Th1 con aumento de citocinas como IFN-gamma y TNF-alfa e IL-2, que aumenta la lisis de los hepatocitos infectados y reduce la producción de viriones. 2) Inhibición de IMPDH (inosina monofosfato deshidrogenasa), que es esencial para la transcripción viral y la replicación de los virus ARN. 3) Inhibidor de la ARN polimerasa viral, aunque parece poco potente. 4) mutágeno del VHC al incorporarse dentro de los nuevos genomas sintetizados, originando un “error catastrófico” de la replicación (mutaciones suicidas).

Existen tres tipos de DAAs aprobados que pueden incidir en tres fases del proceso replicativo del VHC: inhibiendo la proteasa viral (NS3), inhibiendo la polimerasa (NS5B), e inhibiendo la proteína NS5A (3, 6).

Figura 1. Fármacos para el tratamiento de la hepatitis C.

  1. Inhibidores de la proteasa (NS3-4A): terminación en “previr”: simeprevir, paritaprevir.

Interfieren en la unión de la proteasa a su sustrato, impidiendo el correcto procesamiento de la poliproteína del virus. La primera oleada de inhibidores de primera generación, telaprevir y boceprevir, mostró una eficacia limitada al genotipo 1, una barrera genética muy pequeña al desarrollo de resistencias y numerosos efectos adversos asociados. La segunda generación de inhibidores de la proteasa (asunaprevir o simeprevir) tienen una barrera genética elevada frente al desarrollo de resistencias, una mayor tolerabilidad y una actividad pangenotípica.

  1. Inhibidores de la polimerasa (NS5B): terminación en “buvir”: sofosbuvir, dasabuvir.

Se clasifican en dos categorías atendiendo a su estructura química.

  • Inhibidores análogos de nucleós(t)idos: se únen al sitio activo de la polimerasa actuando como terminadores de la cadena de RNA naciente. Son efectivos frente a todos los genotipos y ofrecen una elevada barrera genética al desarrollo de resistencias. Destaca sofosbuvir que ha demostrado una extraordinaria eficacia frente a todos los genotipos en combinación con Peg-IFN-alfa, incluso, en terapias libres de IFN en combinación con daclatasvir o ledispavir.
  • Inhibidores de nucleós(t)idos: se unen a uno de los cuatro sitios alostéricos de la RNA polimerasa dependiente de RNA (RdRp), alterando su conformación y bloqueando su función catalítica. Tienen poca cobertura genotípica y una barrera genética muy pequeña al desarrollo de resistencias. Actualmente, sólo dasabuvir ha sido aprobado para su uso en clínica, pero en terapia combinada con otros DAAs.

  1. Inhibidores de la proteína NS5A: terminación en “asvir”: daclatasvir, ombitasvir, velpatasvir.

Se unen al dominio I de la proteína NS5A y bloquean la formación de la red membranosa en la que se encuentran los complejos de replicación funcionales de HCV, proceso en el que NS5A desempeña un papel esencial. Además, inhiben los procesos de ensamblaje y secreción de partículas virales. Los inhibidores de primera generación (daclatasvir, ledipasvir y ombitasvir) se encuentran actualmente aprobados para su uso en terapia combinada ya que muestran actividad pangenotípica y tienen una reducida toxicidad, aunque presentan una barrera genética pequeña al desarrollo de resistencias. Los de segunda generación (elbasvir) acaban de salir al mercado.

Pautas de tratamiento de la hepatitis C

Un único AAD no puede evitar por sí solo la replicación del VHC porque éste realiza cada día millones de copias de sí mismo y, fruto de esa replicación incontrolada, algunas de esos nuevos virus podrían presentar mutaciones que podrían conferir resistencia al fármaco y fracaso del tratamiento. Por este motivo, un tratamiento debe constar de dos AADs de diferente familia de inhibidores como mínimo (Tabla 1).

Las combinaciones de AADs han demostrado ser muy eficaces para erradicar el VHC (>90 % en la mayoría de las poblaciones) y en menos tiempo (normalmente 12 semanas). Estas pautas de tratamiento varían en función de los genotipos del VHC, de los tratamientos previos recibidos, presenciad e cirrosis, etc.

Tabla 1. Resumen de las recomendaciones de tratamiento de la Hepatitis C realizado según genotipo y estadio de la enfermedad (AEEH y la SEIMC 2016).  a, Cuando se encuentre disponible; b, No se puede administrar en Child B ni C; c, Factores desfavorables: Genotipo 1a, VAR basales a Elbasvir, No respondedores, Cirrosis

REFERENCIAS:

  1. Fried M, Shiffman M, Reddy K, Smith C, Marinos G, Gonçales FJ, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347(13):975-82.
  2. Manns M, McHutchison J, Gordon S, Rustgi V, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;358(9286):958-65.
  3. Li G, De Clercq E. Current therapy for chronic hepatitis C: The role of direct-acting antivirals. Antiviral research. 2017.
  4. Chung RT, Gale M, Jr., Polyak SJ, Lemon SM, Liang TJ, Hoofnagle JH. Mechanisms of action of interferon and ribavirin in chronic hepatitis C: Summary of a workshop. Hepatology. 2008;47(1):306-20.
  5. Gish RG. Treating HCV with ribavirin analogues and ribavirin-like molecules. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2006;57(1):8-13.
  6. Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology. 2014;146(5):1176-92.

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