Tratamiento frente al virus de la gripe

1. Antivirales

Existen dos clases de antivirales aprobados para el tratamiento de la gripe, los adamantanos y los inhibidores de la neuraminidasa (Figura 1).

Los adamantanos (amantadina y rimantadina) bloquean el canal iónico de la proteína M2 de forma que inhiben la liberación intracelular del virus. Estos fármacos generalmente se han asociado a resistencias y efectos tóxicos ocasionales. Los inhibidores de la neuraminidasa viral (oseltamivir, zanamivir y peramivir) evitan la liberación de los virus al tracto respiratorio y su posterior difusión 1.

Figura 1: Fundamento de los principales antivirales utilizados en el tratamiento de la gripe. 2

clip_image002

En el caso de la gripe pandémica el uso de adamantanos no fue posible debido a la resistencia natural que presentaba el gen M2 de origen porcino linaje euroasiático del virus H1N1pdm. Por tanto, el tratamiento más utilizado consistió en la administración de oseltamivir (vía oral) y de zanamivir (inhalado), aunque en algunos países también se llegó dispensar peramivir (zanamivir de uso parenteral) 3.

Al inicio de la pandemia, el virus era sensible al zanamivir y oseltamivir, sin embargo los casos de resistencia al oseltamivir, aunque escasos, se detectaron rápidamente sin clara asociación con el uso de oseltamivir 4, 5.

El principal cambio genético asociado a la resistencia al oseltamivir consiste en la sustitución de una histidina por una tirosina en la posición 275 del gen de la neuraminidasa. (H275Y). Esta mutación no afecta a la susceptibilidad frente a zanamivir puesto que su diana terapéutica dentro de la molécula de la NA tiene una base genética diferente 6.

Como ya se ha comentado con anterioridad, la administración tardía de la terapia antiviral se ha descrito como un factor de riesgo 7, 8. En un estudio español se demostró que el tratamiento con oseltamivir durante las primeras 48 horas del inicio de la enfermedad, estaba asociado a un mejor pronóstico 9. Sin embargo, otros autores documentaron casos de pacientes que, aun bajo la acción del tratamiento, continuaban eliminando virus más de 10 días desde su instauración 10.

La OMS publicó una guía actualizada en agosto de 2009 aconsejando el uso de zanamivir para el tratamiento de pacientes infectados por una cepa de gripe resistente al oseltamivir 11. Sin embargo, este tratamiento está contraindicado en pacientes EPOC, por el tipo de administración inhalada y su uso también es complicado en niños y lactantes, así como en pacientes graves con ventilación mecánica debido a que su alto contenido en lactosa que puede bloquear el tubo.

Existen otros tratamientos antivirales no tan utilizados como por ejemplo la ribavirina, que inhibe la enzima celular iniosina-monofosfato, oligonucleótidos que interfieren con la traducción del ARN viral, inductores del interferón e inhibidores de la NS1 2.

También existe la posibilidad de administrar una terapia de combinación de antivirales, pero no hay suficiente información clínica. En un modelo in vitro de células MDCK infectadas por un virus gripal pandémico, resistente al oseltamivir, se demostró que la combinación triple de amantadina, ribavirina y oseltamivir era eficaz 12. En un estudio de ratones infectados con el virus pandémico también se demostró que la combinación de antivirales supuso un aumento de la supervivencia en estos animales 13, 14.

2. Vacunación

La velocidad de fabricación de una vacuna durante una pandemia debe ser rápida, sin olvidar la seguridad y la realización de estudios que aseguren su eficacia. El 15 de septiembre de 2009, la FDA otorgó licencias para la comercialización de vacunas contra el virus H1N1pdm a cuatro compañías farmacéuticas: CSL Limited, MedImmune LLC, Novartis Vaccines y Diagnostics Limited, y Sanofi Pasteur Inc. Puesto que el proceso de fabricación era el mismo que el utilizado para las vacunas estacionales, la licencia se otorgó simplemente planteando un cambio de cepa en el proceso de fabricación, por lo que no se requirieron resultados de su eficacia 15. El 30 de septiembre la empresa GSK también obtuvo la licencia para comercializar su vacuna 16. Todas las vacunas se basaban en la cepa A/California/07/2009 (H1N1) y estaban disponibles tanto en formulaciones inactivadas como atenuadas.

Inicialmente la vacuna se previó limitada, de forma que la ACIP estableció cinco grupos de la población de máxima prioridad de vacunación, en el que se incluían, embarazadas, personas cercanas a bebes menores de 6 meses, personal sanitario y médico de emergencia o personal sanitario en contacto directo con pacientes o material infeccioso, niños de 6 meses a 4 años, y niños y adolescentes con factores de riesgo (de 5-18 años) 17.

Los estudios de seguridad e inmunogenicidad llevados a cabo durante la pandemia del 2009, demostraron niveles similares a los de la temporada anterior 18. Se ha demostrado que una sola dosis de la vacuna es altamente inmunogénica en adultos, recomendándose inmunizar a niños de 6 meses a 9 años con dos dosis separadas por 4 semanas 19.

 

Bibliografía

1. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med. Sep 29 2005;353(13):1363-1373.

2. De Clercq E. Antiviral agents active against influenza A viruses. Nat Rev Drug Discov. Dec 2006;5(12):1015-1025.

3. Leung GM, Nicoll A. Reflections on pandemic (H1N1) 2009 and the international response. PLoS Med. Oct;7(10).

4. Organization WH. Pandemic a (H1N1) Update 60. 2009.

5. Inoue M, Barkham T, Leo YS, et al. Emergence of oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 virus within 48 hours. Emerg Infect Dis. Oct;16(10):1633-1636.

6. Gaur AH, Bagga B, Barman S, et al. Intravenous zanamivir for oseltamivir-resistant 2009 H1N1 influenza. N Engl J Med. Jan 7;362(1):88-89.

7. Viasus D, Pano-Pardo JR, Pachon J, et al. Factors associated with severe disease in hospitalized adults with pandemic (H1N1) 2009 in Spain. Clin Microbiol Infect. May;17(5):738-746.

8. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med. Nov 12 2009;361(20):1935-1944.

9. Viasus D, Pano-Pardo JR, Pachon J, et al. Timing of Oseltamivir Administration and Outcomes in Hospitalized Adults with Pandemic 2009 Influenza A (H1N1) Virus Infection. Chest. Mar 17.

10. Liang M, Lye DC, Chen MI, et al. New influenza A (H1N1) 2009 in Singapore: the first ten adult imported cases. Singapore Med J. Jun 2009;50(6):581-583.

11. Organization WH. WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic H1N1 2009 Influenza and Other Influenza Viruses. 2009.

12. Nguyen JT, Hoopes JD, Smee DF, et al. Triple combination of oseltamivir, amantadine, and ribavirin displays synergistic activity against multiple influenza virus strains in vitro. Antimicrob Agents Chemother. Oct 2009;53(10):4115-4126.

13. Masihi KN, Schweiger B, Finsterbusch T, Hengel H. Low dose oral combination chemoprophylaxis with oseltamivir and amantadine for influenza A virus infections in mice. J Chemother. Jun 2007;19(3):295-303.

14. Ilyushina NA, Hoffmann E, Salomon R, Webster RG, Govorkova EA. Amantadine-oseltamivir combination therapy for H5N1 influenza virus infection in mice. Antivir Ther. 2007;12(3):363-370.

15. Rio Cd. The 2009 influenza A (H1N1) pandemic: What have learned in the past 6 months. Transactions of the american clinical and climatological association. 2010;121.

16. Agency EM. Pandemrix. 2009.

17. Diseases CNCfIaR. Use of Influenza A (H1N1) 2009 Monovalent Vaccine. 2009.

18. Prevention CfDCa. Update on Influenza A (H1N1) 2009 Monovalent Vaccines. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2009.

19. Plennevaux E, Sheldon E, Blatter M, Reeves-Hoche MK, Denis M. Immune response after a single vaccination against 2009 influenza A H1N1 in USA: a preliminary report of two randomised controlled phase 2 trials. Lancet. Jan 2;375(9708):41-48.

Artículos relacionados: