Tratamiento de la hepatitis crónica por virus de la hepatitis C

1.- Antecedentes

A pesar del escaso número de hepatitis aguda que se diagnostica debido a que la mayoría tiene una forma de comienzo subclínica, diferentes estudios sugieren que el tratamiento con IFN alfa durante la fase aguda de la enfermedad disminuye el riesgo de cronificación. En cuanto a la hepatitis C crónica, desde hace años se viene intentando definir qué pacientes deben recibir tratamiento y quiénes pueden demorarlo en función de su situación clínica y las posibilidades de respuesta.

La terapia basada en IFN para la infección por el VHC fue introducida incluso antes del descubrimiento del VHC en 1989. Tiene un papel fundamental e insustituible en el tratamiento de pacientes infectados con el VHC. Al tratamiento con IFN se le sumó, años después, el tratamiento combinado con RBV. Con esta combinación se elevó la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) hasta el 35-43% pero todavía más del 60% de los pacientes no conseguía la erradicación del virus. La razón de muchos de estos fracasos se debía fundamentalmente a la corta vida media del IFN (8 o 10 horas) que ocasionaba fuertes fluctuaciones en sus concentraciones séricas y permitía el desarrollo de mutantes de escape. Este problema fue, en gran parte, resuelto con el desarrollo de los interferones pegilados. La unión de polietilenglicol (PEG) a la molécula de IFN consigue un aumento de su semivida y de su biodisponibilidad sin pérdida de su actividad biológica y esto se traduce en un aumento significativo de la tasa de RVS.

2. Tipos de interferón.

2.2. Interferón no pegilados.

Los IFNs son proteínas o glicoproteínas que producen distintos tipos celulares como respuesta a estímulos diversos entre los que destacan las infecciones víricas.

4 tipos de IFNs alfa han sido evaluados en grandes ensayos clínicos en pacientes con hepatitis cónica C (HCC). En la actualidad y en nuestro medio, sólo están disponibles como medicamentos los IFNs alfa obtenidos por tecnología de ADN recombinante:

1. IFN alfa-2b (Intron A, Schering). Se aprobó para el tratamiento de pacientes con infección por VHC a dosis de 3 MU subcutáneas 3 veces en semana durante 12 meses, aunque debiendo ampliarse la duración a 18 meses en determinados pacientes.

2. IFN alfa-2a (Roferon, Roche). Se diferencia del IFN alfa-2b por un único aminoácido. Sin embargo, son posibles otras diferencias como resultado del proceso de elaboración, dado que una elevada proporción de pacientes tratados desarrollan anticuerpos neutralizantes frente al IFN alfa-2a, pero no al alfa-2b. Su uso está aprobado para el tratamiento de pacientes con HCC a dosis de 3 a 6 MU subcutáneas 3 veces en semana durante 6 meses, seguidas de 3 MU 3 veces en semana durante otros 6 meses.

3. IFN alfacon-1 o consensus IFN (Infergen, Amgen) es un IFN recombinante no natural, el cual fue desarrollado examinando subtipos de IFN alfa y asignando el aminoácido más frecuentemente observado en cada posición hasta formar una molécula consenso. Fue aprobado su uso a dosis de 9 microgr subcutáneos tres veces por semana durante 6 meses. La terapia de rescate es 15 microgr tres veces por semana durante 6 meses.

4. IFN alfa-n1 (Wellferon, Glaxo-Wellcome) es una mezcla de 9 subtipos de IFN procedente de líneas celulares linfoblásticas B humanas. Su uso está aprobado para el tratamiento de la infección por el VHC a dosis de 5 MU subcutáneas o intramusculares 3 veces por semana durante 48 semanas.

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2.2. Interferones pegilados

La pegilación de una proteína consiste en su unión a una molécula de polietilenglicol (PEG) con el fin de disminuir su aclaración y así prolongar su tiempo de vida media an el organismo. Los dos IFNs pegilados actualmente disponibles difieren de forma considerable en su estructura:

– IFN pegilado alfa-2a está unido a una molécula de PEG ramificada de 40 kDa de peso molecular mientras

– IFN pegilado alfa-2b está unido a una cadena lineal de 12 kDa.

Esta diferente estructural justifica las diferencias farmacocinéticas que existen entre ellos. El IFN pegilado alfa-2a tiene una vida media más larga y un menor volumen de distribución corporal en comparación con el IFN pegilado alfa-2b. Esta última forma es metabolizada principalmente por vía renal, mientras que la primera lo hace por vía hepática.

3. Eficacia del interferón

Muchos estudios han documentado la eficacia del IFN para el tratamiento de la HCC. Con el desarrollo de las formas de IFN pegilado se ha conseguido prolongar la vida media plasmática del fármaco hasta varios días, permitiendo la administración del fármaco una vez por semana y obteniendo una mejoría considerable en tanto en la farmacocinética como en la farmacodinámica, con una mayor y más eficaz supresión de la actividad antiviral en comparación con la administración del IFN estándar tres veces por semana.

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4.- Mecanismo de acción
4.1. Mecanismos de acción del interferón

Los IFNs están relacionados con las citocinas e inducen acciones antivirales e inmunomoduladoras en las células dianas.

IFNs tipo I IFNs tipo II IFNs tipo III
IFN-alfa: alfa-1, alfa-2, alfa-4, alfa-5, alfa-6, IFN-gamma IFN-delta/IL-29
alfa-7, alfa-8, alfa-10, alfa-13, alfa-14, IFN- delta /IL-28A
alfa-16, alfa-17, alfa-21 IFN- delta /IL-28B
IFN- beta
IFN- otros tipos

El IFN alfa se puede unir a dos receptores en la superficie celular, el receptor 1 (IFNAR1) y el receptor 2 (IFNRA2c). La unión con estos receptores conduce a la activación de la señal Jak-STAT, a través de la acción de Jak 1 y la proteinkinasa Tyk 2, que conduce a la activación de las proteínas de transcripción (STAT): STAT 1 y

STAT. Se piensa que la STAT 3 y STAT 5 también responden a este tipo de señales.

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En el núcleo de la célula, la STAT 1 y 2 se unen a p48/IRF-9 y forman el gen factor 3 estimulado por el IFN (ISGF3). La unión de ISGF3 con los elementos de respuesta del IFN-estimulado (ISRE), se conoce como los genes que son estimulados por el IFN (ISGs).

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Los productos ISGs representan la acción terapéutica primaria del IFN contra el VHC. La razón de la limitada eficacia del IFN no está clara, aunque probablemente dependa de factores virales y del huésped, que en definitiva afectan la expresión y la función de ISGs inducido durante el tratamiento con IFN.

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La unión del IFN con su receptor induce, a través de estos mecanismos, la producción de proteínas antivirales, las más importantes son:

– 2′, 5′ oligoadenilato sintetasa,

– MxA.

– Rnasa L – inactiva a menos que interaccione con 2’-5’ oligo adenilato

– 3’-5’ ss RNasa.

– ds RNA dependiente 2’-5’ oligo adenilato

– Proteinkinasa dependiente de ARN de cadena doble (PKR).

n Está a baja concentración en todas las células y se incrementa por IFN.

n Inactiva salvo cuando interacciona con ds RNA.

n En su forma activa forma dímeros.

La PKR tiene muchas funciones celulares, como las proapoptóticas, el control del crecimiento celular, la actividad en la diferenciación celular y, por supuesto, la inhibición de la síntesis de proteínas en respuesta a la infección viral por inactivación del factor de iniciación de la traducción (eIF2 alfa).

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También, el VHC tiene mecanismos que interfieren en la respuesta inmune innata mediada por IFN-alfa.

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El IFN alfa estimula la inmunidad innata (células NK) y adquirida (CD4+ CD8+ células T) frente al VHC, mediante la inducción de genes que participan en la presentación de antígenos y en la activación de las células T y B.

4.2. Mecanismos de acción de la ribavirina

La RBV es un nucleósido análogo de la guanosina, usada principalmente en el pasado para el tratamiento de la infección respiratoria severa por el virus respiratorio sincitial en niños.

En 1995 se publicó un estudio aleatorizado en 58 pacientes con HCC, comparando la RBV a una dosis de 1.200 mg/día durante 48 semanas con placebo. La reducción de ALT fue del 54 % en el grupo de RBV, mientras que en los controles era del 5 %. En cambio, no modificaba la carga viral del VHC ni durante el tratamiento ni después del mismo. Esto significa que la RBV no tiene un efecto antiviral propio frente al VHC y no es eficaz en monoterapia.

Se podría pensar que la RBV es un adyuvante del IFN alfa, ya que aparentemente no disminuye la carga viral. La realidad es que la RBV tiene un efecto sinérgico, y actúa cooperando y potenciando al IFN alfa. Aunque su mecanismo de acción no se conoce con exactitud, recientemente se ha demostrado que tiene una leve acción sobre la replicación viral y que es un mutágeno del VHC.

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La RBV entra en la célula hepática como un profármaco y es convertida en monofosfato, difosfato y trifosfato de ribavirina, a través de una acción secuencial de 3 kinasas celulares. Hasta este momento se han propuesto los siguientes mecanismos de acción:

1) Favorece la inmunidad del huésped frente al VHC potenciando una respuesta Th1 con aumento de citocinas como IFN-gamma y TNF-alfa e IL-2, que aumenta la lisis de los hepatocitos infectados y reduce la producción de viriones. Se piensa que el IFN y la RBV favorecen la respuesta inmunológica a través de los NK y linfocitos T, consiguiendo la muerte de las células infectadas por el VHC.

2) Inhibición de IMPDH (inosina monofosfato deshidrogenasa), una enzima que transitoriamente depleciona el pool intracelular de trifosfato de guanosina, que es esencial para la transcripción viral y la replicación de los virus ARN. No obstante, otros inhibidores específicos de IMPDH como el merimepodib (VX-497) no han demostrado de una manera clara un efecto antiviral frente al VHC.

3) Tampoco parece que la RBV sea un potente inhibidor de la ARN polimerasa, ya que sólo produce una leve disminución de la carga viral (<0,5 log10), y no aumenta la pendiente de la primera fase de reducción del ARN-VHC.

4) Por último, la RBV actuaría como un mutágeno del VHC al incorporarse dentro de los nuevos genomas sintetizados, dando lugar a mutaciones inducidas por la RBV en el genoma viral y originando un “error catastrófico” de la replicación (mutaciones suicidas). El resultado final es que los viriones infecciosos van desapareciendo, y se evita que el virus ataque a los hepatocitos sanos.

Se ha comprobado, que la administración de RBV en monoterapia produce una precoz y leve reducción de la carga viral. Este efecto es transitorio y desaparece al cuarto día. Al añadir el IFN alfa la reducción diaria de la carga viral en la primera fase fue de 2 log10/día, y en la segunda fase de 0,15 log10/día.

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El efecto de la RBV depende de la capacidad del IFN alfa al bloquear la producción de viriones.

– Cuando la efectividad del IFN es máxima, como en la hepatitis C aguda, el tratamiento con IFN alfa en monoterapia es suficiente.

– Si la efectividad del IFN alfa es adecuada, como en el genotipo no-1, la RBV probablemente tiene un efecto algo menor, ya que la producción de viriones está bloqueada por el IFN alfa. En estos casos una dosis más baja de RBV (800 mg/día) puede ser eficaz. En cualquier caso la RBV es necesaria, ya que la RVS fue en el genotipo no-1 del 29 % en los tratados con IFN alfa y del 66 % con IFN alfa y RBV, ambos durante 48 semanas.

– En pacientes difíciles de tratar, como en el genotipo 1, la efectividad del IFN alfa es menor, y es cuando las dosis máximas de RBV (1.000-1.400 mg/día) son más necesarias para aumentar la RVS.

La contribución de la RBV en el tratamiento del VHC es que consigue una mayor tasa de RVS al disminuir la proporción de recidivas.

 

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5.- Tratamiento estándar actual

La terapia combinada de IFN pegilado (Peg-IFN) y ribavirina (RBV) fue introducida en 2001 e induce una RVS en aproximadamente el 45% de los pacientes con genotipo 1 y más elevada, alrededor del 80%, en los infectados con los genotipos 2 y 3. En la actualidad, se dispone de dos tipos de interferones pegilados, uno basado en IFN alfa-2a (Peg-IFN alfa-2a) unido a una cadena ramificada de 40 kD y otro basado en IFN alfa-2b (Peg-IFN alfa-2b) unido a una cadena de lineal PEG de 12 kD. En ambos casos, su prolongada semivida permite administrarlos en una única dosis semanal por vía subcutánea.

Las dos formas de Peg-IFN difieren significantemente en términos de farmacocinética y farmacodinamia pero todavía está siendo muy debatido si presentan diferentes tasas de eficacia porque los estudios de comparación son escasos. En estudios recientes que estudian la eficacia y la tolerabilidad de ambas terapias combinadas (PEG-IFN-alfa-2a con RBV y Peg-IFN-alfa-2b con RBV) muestran una ausencia de diferencias significativas en la RVS y en la respuesta bioquímica concluyendo que ambas terapias presentan una eficacia y tolerabilidad similar como tratamiento inicial para la hepatitis C crónica.

5.1. Duración del tratamiento combinado

La duración óptima del tratamiento varía en función del genotipo viral. Los pacientes que presentan genotipo 1 o 4 son tratados durante 48 semanas y los pacientes con genotipo 2 y 3 durante 24 semanas.

• En la hepatitis crónica por VHC de genotipo 2 ó 3, el tratamiento combinado de PEG-IFN? más RBV se debe mantener 24 semanas sin necesidad de determinar la RVP en la semana 12, ya que el 99% la tienen y no se va a derivar acción alguna de su determinación. A los 6 meses de haber finalizado el tratamiento se determinará el ARN-VHC para conocer si existe o no RVS.

• En la hepatitis crónica por VHC de genotipo 1, se debe determinar la RVP en la semana 12: si el ARN-VHC ha disminuido menos de 2 logaritmos se debe suspender el tratamiento (VPN 98-100%); si el ARN-VHC es negativo o ha disminuido al menos de 2 logaritmos, es decir hay RVP, se debe continuar el tratamiento. En la semana 24 de tratamiento se debe determinar de nuevo el ARN-VHC: si es positivo se debe suspender el tratamiento (VPN 100%); si es negativo se continúa hasta completar las 48 semanas. Entonces también se determina el ARN-VHC para conocer si hay Respuesta Final del Tratamiento (RFT) o no respuesta (NR). Y 6 meses después de terminar el tratamiento se vuelve a determinar el ARN-VHC para conocer si definitivamente existe RVS o recidiva.

5.2. Dosis del tratamiento combinado estándar.

La dosis estándar para los pacientes que reciben PEG-IFN-alfa-2a es de 180 µg / semana independientemente del peso corporal del paciente y para los tratados con PEG-IFN-alfa-2b es de 1,5 µg / kg / semana.

La dosis recomendada de RBV es de 800 mg / día para pacientes con genotipo no 1 y de 1000-1200 mg / día (1000 mg / día si el peso es =< 75 kg y 1200 mg / día si el peso es > 75 kg) para pacientes con genotipo 1 para obtener tasas más altas de respuesta.

5.3. Seguimiento de la carga viral durante el tratamiento

El seguimiento de la cinética viral durante las primeras fases del tratamiento es crucial para la toma de decisiones en cuanto a la eficacia del tratamiento y la optimización de su duración. En aquellos pacientes en los que la carga viral no sea indetectable ni se haya reducido 2 logaritmos en base 10 a la semana 12 de iniciar el tratamiento, éste puede ser interrumpido. No obstante, la decisión de continuar puede individualizarse en función de la gravedad de la enfermedad hepática, de la tolerancia y de la presencia de algún grado de respuesta. También es interesante la determinación de la carga viral a las 4 semanas del inicio del tratamiento. Los pacientes que presentan una respuesta virológica rápida (RVR, carga viral indetectable en la semana 4) tienen una elevada probabilidad de alcanzar una RVS (carga viral indetectable 6 meses después de finalizado el tratamiento).

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Los pacientes con genotipo viral 1 y 4 que finalizan las 48 semanas de tratamiento con ARN del VHC indetectable en suero deben volver a ser analizados 24 semanas más tarde para establecer si se ha logrado la RVS. Los pacientes con genotipo 2 y 3 que finalizan las 24 semanas de tratamiento con ARN del VHC indetectable en suero deben volver a ser analizados 24 semanas más tarde.

5.4. Efectos indeseables

Ambos IFNs pegilados son seguros y muestran un perfil de efectos indeseables parecido al de los IFNs no pegilados. El síndrome seudogripal es el más frecuente de ellos, y desaparece habitualmente en 36-48 horas. La neutropenia y la trombocitopenia muestran, por el contrario, una incidencia similar, aunque el efecto suele ser menos intenso a partir del tercer mes de tratamiento. La neutropenia aparece en un 20% de los tratados. La trombocitopenia es menos frecuente, generalmente no se asocia a cuadros hemorrágicos y obliga a menos modificaciones y abandonos. La disminución de la dosis de IFN se recomienda cuando las plaquetas descienden por debajo de 50000/ml y la suspensión del tratamiento cuando alcanzan los 30000/ml. El desarrollo de síntomas depresivos es otro de los efectos adversos más frecuentes, ya que aparece entre el 20 y el 45% de los tratados. Estos cuadros depresivos son menos frecuentes que con los IFNs convencionales pero su detección precoz y el inicio de tratamiento antidepresivo es importante para mejorar la calidad de vida del paciente, su adherencia terapéutica y en último término, la tasa de RVS. Entre otros efectos secundarios frecuentes se encuentran astenia, anorexia, irritabilidad, pérdida de peso, alopecia y eritema local en el caso del IFN.

El principal efecto adverso de la RBV es la anemia hemolítica. La hemoglobina desciende una media de 2.5 g/dl y se detecta un aumento del recuento de reticulocitos durante los dos primeros meses de terapia. Posteriormente, los niveles de hemoglobina permanecen estables y vuelven a los valores normales tras uno o dos meses después de retirar el tratamiento. Entre otros efectos secundarios se encuentran prurito y exantemas.

5.5. Tratamiento en situaciones especiales

Los pacientes que no responden o recidivan tras recibir un tratamiento con IFN convencional en monoterapia son candidatos a recibir tratamiento con Peg-IFN y RBV por la baja tasa de respuesta que se obtenía con la primera pauta de tratamiento y la aceptable tasa de eficacia que el Peg-IFN asociado a RBV ha mostrado en diversos estudios en estos pacientes.

En pacientes coinfectados con el VHC y el VIH, el tratamiento con Peg-IFN y RBV es también el estándar actual. Las tasas de RVS son inferiores a las observadas en sujetos monoinfectados y es mayor el número de interrupciones del tratamiento debido a la aparición de efectos adversos. Los pacientes con genotipo 2 o 3 tienen, como en los monoinfectados, mejor tasa de RVS.

6.- Nuevas terapias antivirales frente al VHC

Se ha discutido la posibilidad de que el futuro del tratamiento del VHC consistiese en la combinación de múltiples fármacos antivirales. Han aparecido inhibidores de enzimas virales, como la proteasa o la polimerasa que son activos por vía oral y se toleran bien. Poseen una elevada potencia inhibidora de la replicación viral así como un efecto activador de la inmunidad endógena. Los inhibidores de la replicación viral pueden disminuir la viremia de forma intensa, pero para conseguir la erradicación parecer ser necesaria la existencia de un componente inmunológico (combinación con Peg-IFN). Se ha demostrado que el componente NS3/NS4A del VHC bloquea la respuesta inmune celular frente al VHC. La inhibición de la proteasa evitaría la formación de NS3/NS4A y potenciaría la formación de IFN endógeno. Un inhibidor de proteasa es telaprevir. En los ensayos clínicos que están en marcha se ha observado una alta eficacia tanto en el tratamiento inicial de la hepatitis C como en pacientes no respondedores. En la administración de telaprevir junto con Peg-IFN y RBV se han obtenido mayores RVS que con el tratamiento estándar.

El IFN tipo III (lambda) o IL-28/IL-29 presenta una actividad biológica similar al IFN tipo I. Se han realizado estudios con la forma pegilada de IL-29 en animales y se ha observado un efecto antiviral sobre el VHC sin producir toxicidad hematológica lo que sugiere que este tipo de IFN puede ser una estrategia útil en el tratamiento de la hepatitis C.

La resistencia a la insulina es un factor que se asocia a una peor respuesta al tratamiento antiviral. En algunos estudios, se ha observado una disminución de la RVS con el incremento del índice HOMA, que es un indicador del grado de resistencia insulínica. Por ello, mejorar la sensibilidad a la insulina podría ser un complemento útil para mejorar la tasa de respuesta al tratamiento antiviral en monoinfectados por VHC y en coinfectados con VIH.

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