Tropismo viral del VIH

La definición de tropismo ha evolucionado desde que a finales de los años 80.

a) Definición clásica:

– En un primer momento, el tropismo hacía referencia al efecto citopático del VIH-1 en células mononucleares de sangre periférica (CMSP). De esta manera, aquellos virus capaces de formar sincitios (células multinucleadas gigantes) se denominaron aislados inductores de sincitios (IS), mientras que el resto fueron denominados no inductores de sincitios (NIS).

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– Una segunda clasificación de las variantes del VIH-1 fue establecida basándose en diferencias en la cinética de replicación observadas en CMSP, denominándola “alta/rápida” o “baja/lenta”.

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b) Definición moderna:

Actualmente hay una nueva clasificación basada en la habilidad del virus de replicar en dos líneas celulares: monocito-macrófagos y células T CD4+, diferenciando las variantes M-trópicas de las variantes T-trópicas.

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Tras la identificación de los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4, que junto con el receptor celular CD4 eran requeridos por el VIH-1 para entrar en la célula, se clarificó las bases moleculares del tropismo en función del receptor de quimiocinas usado para infectar la célula. El tropismo del VIH-1 por los receptores de quimiocinas fue rápidamente relacionado con algunas de sus características fenotípicas previamente establecidas.

– Las cepas clasificadas como NSI y M-trópicas utilizaban preferentemente el receptor CCR5 para entrar en la célula

– Las cepas IS y T-trópicas utilizaban CXCR4.

Esto ha permitido una nueva clasificación de los aislados del VIH-1 basándose en el uso del correceptor, estableciendo tres categorías de cepas:

– CCR5-trópicas (R5)

– CXCR4-trópicas (X4)

– Duales/mixtas (R5/X4).

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En los últimos años se ha relacionado el tropismo viral por los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4, con la evolución de la infección y con la progresión de la enfermedad.

– Las variantes R5-trópicas, parecen ser las responsables de la transmisión y establecimiento de la infección por VIH-1 independientemente de la ruta de transmisión, predominan durante la etapa asintomática y se han asociado al fenotipo biológico NIS.

– Las variantes X4-trópicas emergen en un 40-60% de los individuos en etapas más avanzadas de la enfermedad, presentan un fenotipo viral SI y su aparición se ha asociado con una rápida caída de los linfocitos T CD4+ y con una progresión más rápida de la enfermedad.

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Aunque las variantes virales X4, son poco prevalentes durante las primeras fases de la infección, a medida que la infección por VIH-1 progresa, se ha observado una evolución en el fenotipo viral de variantes R5 a DM y X4, cambio asociado a una evolución en el uso del correceptor de CCR5 a CXCR4. Sin embargo, este cambio de fenotipo viral no es imprescindible para la progresión de la enfermedad. Tampoco se conocen los factores que determinan la restricción de la infección por cepas R5-trópicas en etapas iniciales de la infección. El bajo número de mutaciones en la región V3 necesarias para provocar el cambio en el uso del correceptor y la elevada tasa de mutación y recombinación en el genoma del VIH-1, podrían favorecer la rápida y frecuente evolución de variantes X4. Sin embargo, esto no es lo observado en pacientes infectados, por lo que debe haber una presión selectiva negativa de variantes X4 que impida el cambio en el uso del correceptor.

Entre los factores que pueden influir están:

a) Diferencias en la expresión de los correceptores CCR5 y CXCR4 en las células diana en el momento de la transmisión, las cuales podrían explicar dicha restricción, favoreciendo la replicación temprana de virus R5 independientemente de la ruta de transmisión a través del cual el virus alcance el tejido linfoide:

– Al inicio de la infección, el VIH podría infectar a las células T CD4+ activadas que expresan más CCR5 que CXCR4.

– El tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal (GALT) es el mayor reservorio de células memoria T CD4+ que expresan CCR5 (CD4+CD45RO+CCR5+), y el principal sitio de replicación del VIH-1 en las primera fase de la infección.

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b) Las diferencias de disponibilidad de las células diana para las distintas poblaciones virales, así como el cambio en los niveles de expresión de CCR5 y CXCR4 a lo largo de la infección por VIH-1 pueden favorecer el uso de CXCR4 en etapas más avanzadas de la enfermedad y por tanto la aparición de variantes X4-trópicas

c) La disfunción gradual del sistema inmune a medida que avanza la enfermedad evitando el reconocimiento efectivo inicial de las variantes X4-trópicas llevaría a una disminución de la presión ejercida por el sistema inmune frente a virus X4-trópicos, favoreciendo su emergencia.

Actualmente no está claro si la aparición de cepas X4-trópicas es causa o consecuencia de la disminución de la cifra de linfocitos T CD4+. Se desconoce si las variantes X4-trópicas son naturalmente más patogénicas y directamente responsables de la progresión de la enfermedad o si la emergencia de dichas variantes podría ser una consecuencia de la progresiva disfunción inmune.

Diversos estudios han mostrado la importancia de la integridad del correceptor CCR5 en la infección y patogénesis del VIH-1.

– La deleción de 32 pares de bases en el gen ccr5 en homocigosis disminuye significativamente, aunque no elimina por completo, el riesgo de infección por VIH-1, mientras que en heterocigosis, se ha asociado con una menor tasa de progresión a SIDA, lo que también sugiere la selección preferente de variantes R5-trópicas durante la transmisión viral y el establecimiento de la infección.

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– Los individuos homocigotos portadores del polimorfismo CCR5 delta 32 pueden infectarse con variantes X4-trópicas, lo que demuestra que estas variantes pueden ser transmitidas aunque presenten una desventaja comparadas con virus R5-trópicos para el establecimiento de nuevas infecciones.

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