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Virus de la Rabia

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A. CARACTERÍSTICAS

1. CLASIFICACIÓN.

El virus de la rabia pertenece a la familia RABDOVIRIDAE, en la que hay tres géneros:

– VESICULOVIRUS: virus de la estomatitis vesicular del caballo.

– LYSSOVIRUS: virus de la rabia, virus Mokale, virus de Duvenhage.

– SIGMAVIRUS: Virus de plantas.

2. ESTRUCTURA DEL VIRUS DE LA RABIA.

Existen dos componentes funcionales-estructurales:

– Un core de ribonucleo-proteinas (nucleocapside) de simetría helicoidal

– Una envoltura lipoproteica circundante; de la que se proyectan espigas que cubren la superficie del virion. La envoltura lipoproteica está formada por proteínas, fosfolípidos y una glicoproteína que contiene Ac. siálico y glucosa (da especificidad celular, es antigénica y fija el complemento). La glicoproteína se comporta como una hemaglutinina y es la responsable de la fijación del virus a la célula a nivel del Rc de acetilcolina.

Tiene morfología de bala de 75 x 180 nm, con estriaciones transversales que corresponden a partículas que están englobadas por una cubierta membranosa con espículas que sobresalen de 10nm de longitud, constituidas por una sola glicoproteína.

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El ac. Nucleico es ARN monocatenario de banda negativa y ARN transcriptasa. El ARN esta enrrollado y a el se engarzan, a modo de pétalos, las unidades de proteínas que forman la nucleocapsida.

El virus contiene multiples copias de 5 proteinas estructurales: polimerasa viral (L), glucoproteina (G), nucleoproteina (N), proteina asociada a la nucleocapside (NS), y matriz proteica (M).

3. ESTRUCTURA ANTIGÉNICA.

Hay un solo tipo inmunológico (ventaja para vacunar) e inducen protección contra la rabia en animales experimentales.

– Glicoproteína de la envoltura (G): provocan la aparición de Ac neutralizantes.

– Proteína de la nucleocapsida (N): induce la aparición de Ac fijadores de complemento y de células citotóxicas.

– Proteína en la superficie de las células infectadas: provocan la aparición de inmunopatogenia.

4. CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS:

– Es un virus frágil que se inactiva por la luz ultravioleta, solar, por ácidos y álcalis fuertes, detergentes catiónicos, solventes de lípidos, tripsina y calor.

– Se mantiene bien a 4 ºC en glicerol, desecado y liofilizado (medio de transporte de las muestras).

– El fenol y formol lo inactivan, pero sigue manteniendo sus propiedades antigénicas (vacunas).

B. REPLICACIÓN VÍRICA.

– El virus se fina a la superficie celular y penetra por endocitosis. Posteriormente ocurre la fusión de la vesicular endocítica con la membrana, que es pH-dependiente.

– El ARN es transcrito por una ARN transcriptasa viral a 5 tipos de ARNm correspondientes a los 5 tipos de proteínas. Los ARNm son chapados, metilados y poliadenilados.

– La polimerasa viral transcribe el genoma ARN (-) a una hebra de ARN (+) que sirve como plantilla para que la transcriptasa transcriba nuevas moléculas de ARN (-).

– El ARNm de la proteína G se traduce en el retículo endoplásmico y es transportado mediante el cuerpo de Golgi a la superficie celular. Aquí, forma parches con la proteína M.

– El ARN de sentido negativo y de longitud genómica se asocia con proteínas N, L y NS (P) formando las nucleocápsides. Estas, a su vez, se asocian con la proteína M en la superficie interna de la membrana plasmática o quizás en el citoplasma.

– La interacción entre la nucleocápside y la proteína M causa en la primera un cambio de conformación para que parezca más condensada.

– La nucleocápside entonces gema a través de la membrana citoplasmática.

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El proceso tiene lugar en el citoplasma, donde van a formarse grandes cantidades de nucleocápsidas que se acumulan formando los CUERPOS DE NEGRI que se pueden detectar con naranja de acridina (fluorescente).

C. PATOGENIA.

1. PATOLOGÍA

El virus se presenta comúnmente en el sistema nervioso o en la saliva del animal afectado: perros y gatos en zonas urbanas o rurales y murciélagos en zonas silvestres.

La rabia es un virus que puede ser trasmitido a cualquier mamífero a través de una mordedura. El virus penetra por la piel, a través de una herida (mordedura), y se replica en las células musculares y en el tejido conectivo de la puerta de entrada. De esta forma se aumenta la dosis infectante en un proceso que puede durar días o meses.

Los virus comienzan a pasar de unas neuronas a otras a través de los contactos sinápticos, lo que hace que el sistema inmune sea incapaz de detectarlos. El virus pasa a los nervios periféricos y avanza de forma anterograda, hacia la médula espinal, por el axoplasma de los nervios periféricos. De aquí avanza hasta el cerebro, donde se multiplica intensamente y produce una severa encefalitis, parálisis bulbar y muerte. Sin embargo, el tiempo que tarda en desarrollarse esta etapa es bastante largo y depende de muchos factores.

Desde el SNC emigra a todo el cuerpo a través de los nervios y alcanza fundamentalmente:

– Glándulas salivares.

– Glándulas suprarrenales.

– Acinis pancreáticos.

– Tubulos renales.

En estos lugares se produce multiplicación, degeneración, necrosis y expulsión de virus.

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2. SINTOMATOLOGÍA

Sintomáticamente, el enfermo pasa por 4 fases:

– Fase de incubación: Dura entre 60 días y 1 año y es asintomática.

– Fase prodrómica: Dura entre 2 y 10 días. Aparecen síntomas inespecíficos.

– Fase neurológica: Dura entre 2 y 7 días. Afecta al cerebro. El paciente puede manifestar hiperactividad, ansiedad, depresión, delirio,sentimientos de violencia, ganas de atacar, parálisis, espasmos faríngeos (horror al agua),

– Fase de coma: Dura entre 1 y 10 días. El paciente entra en coma y finalmente muere por paro cardíaco, o bien por infecciones secundarias.

Cuando una persona se contagia, los síntomas de la enfermedad pueden tardar entre 60 y 300 días en manifestarse.

A partir de la segunda fase, es mortal en el 99,9% de los casos. Las medidas de profilaxis se pueden tomar durante el período de incubación, ya que es largo. La única opción de tratamiento es suministrar inmunoglobulinas e inyectar una vacuna contra el virus, lo que sólo es eficaz durante la fase de incubación.

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D. EPIDEMIOLOGÍA.

1. TRANSMISIÓN.

Es una ZOONOSIS mundial por la existencia de reservorios múltiples y difíciles de erradicar. Todos los animales de sangre caliente pueden padecer la enfermedad:

– Reservorio salvaje: zorro, lobo, mofeta, chacales, etc.

– Reservorio doméstico: perro y gato son los principales, también équidos, caprinos, roedores, etc.

La transmisión sólo es posible mediante el contacto directo con un vector portador o con material biológico procedente del mismo, ya que al tratarse de un virus con una envoltura lipídica es muy sensible a los factores ambientales (lábil).

El virus de la rabia se encuentra en la saliva y en las secreciones de los animales infectados y se inocula al hombre cuando éstos lo atacan y provocan en el hombre alguna lesión por mordedura; además puede ser transfundido cuando un individuo que tiene algún corte en la piel (vía de entrada del virus) tiene contacto con las secreciones salivales de un animal infectado.

El virus se excreta en el animal infectado durante cinco días previos a las manifestaciones clínicas, aunque en el modelo experimental este período puede prolongarse hasta por 14 días antes de la aparición de la enfermedad.

La localización, número y profundidad de las lesiones, la cantidad de virus inoculados, existencia de ropa, condicionan el período de incubación y la gravedad del cuadro. Se transmite por mordedura y heridas en cara, cuello, tejido muscular y zonas no protegidas con ropa. También influye la especie animal (gatos y animales salvajes son los más peligrosos).

El periodo de incubación varía de cinco días a un año, con un promedio de 20 días.

2. DISTRIBUCIÓN A NIVEL MUNDIAL

La rabia se encuentra ampliamente distribuida en todo el mundo. Hay dos especies animales principales implicadas en el mantenimiento y la transmisión de la enfermedad a nivel mundial:

– Murciélagos: son los responsables de la transmisión del virus en África, Australia, centro y sudeste de Asia, Europa, y la mayor parte de América. Estos murciélagos infectan a otras especies de vida silvestre que pueden transmitir la rabia a los seres humanos, aunque el número total de casos reportados por estos animales salvajes sigue siendo bajo en comparación con el número anual de casos trasmitidos por perros.

– Perros: La rabia canina predomina en la mayoría de los países en desarrollo del centro y sur de América, África y Asia. Más del 90% de los casos de rabia humana son transmitidos por perros.

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E. PROFILAXIS

Las medidas de prevención de rabia en humanos comprenden tanto el tratamiento profiláctico pre o post exposición como las de intervención sobre los huéspedes del virus de la rabia.

1. PROFILAXIS PRE-EXPOSICIÓN

Como medidas de profilaxis pre-exposición efectiva está la vacunación que se emplea en veterinarios, manejadores de animales, espeleólogos (trabajan en cavernas) o personal de laboratorio expuestos al virus. Los recién nacidos y niños de zonas de alta endemicidad pueden considerarse también dentro del grupo de personas a recibir profilaxis preexposición según OMS.

Es imprescindible verificar que el tratamiento de pre-exposición induzca la producción de anticuerpos protectores (mínimo 0.5 Ul/ml ). Por este motivo y mientras persista la situación de riesgo se debe evaluar el nivel de anticuerpos con una frecuencia entre seis meses y un ano según el nivel de exposición. De no contar con títulos protectores, se indicara una dosis de refuerzo.

Hay 4 tipos de vacuna:

1. Vacuna de cerebro de ratón lactante tipo Fuenzalida. Se prepara a partir de cultivo de virus de la rabia inactivados con luz ultravioleta en cerebro de ratones recién nacidos. Es muy |inmunogénica. Las reacciones secundarias generalmente son locales, como dolor, eritema e induración en el sitio de la aplicación, que se presentan hasta en el 20% de los casos y generalmente al final de la inmunización. Se calcula que 1/8000 receptores de vacuna, pueden presentar alguna complicación neurológica como encefalitis, mielitis transversa, neuropatía periférica y neuritis. Se pueden utilizar esteroides en el manejo de las reacciones severas, que pongan en peligro la vida del paciente.

Se conserva refrigerada entre 2º a 8º C, a temperatura ambiente pierde rápido su potencia, y tienen validez por un año a partir de la fecha de producción. El esquema completo confiere protección durante un año como mínimo. En toda nueva exposición se debe medir la respuesta secundaria después de aplicar un refuerzo, hasta alcanzar un nivel de 0,5 UI/ml, concentracion que previene la enfermedad.

2. Vacuna de embrión de pato. Se obtiene a partir de cultivo de virus de la rabia en embriones de pato inactivados con beta-propionolactona. Es menos inmunogénica que la vacuna de cerebro de ratón, por lo que se dejó de utilizar desde 1982.

3. Vacunas de células diploides humanas (VCDH) que suelen ser líneas celulares derivadas de fibroblastos humanos. Otras vacunas de virus inactivados, han sido desarrolladas en células diploides pulmonares de feto de mono Rhesus adsorbidas (VRA). A partir de 1976 estas vacunas han sido utilizadas en humanos para profilaxis de rabia pre y post-exposición en todo el mundo. La seroconversion se obtiene en el 100% de los casos a los 14 dias del inicio de la vacunacion, con niveles detectables a los 7 días. Debe evitarse la exposicion a la luz y conservarse en refrigerador entre 2o y 8 o C.

4. Vacuna inactivada obtenida en embrion de pollo, en cultivo primario de fibroblastos de pollo. La vacuna debe ser almacenada a 2º y 8º C.

2. MEDIDAS PREVENCIÓN POST- EXPOSICIÓN

Es recomendable acudir de inmediato a un centro hospitalario para recibir atención especializada. El tratamiento inmediato después de la exposición al virus de la rabia (ej. mordedura) impide el desarrollo de los síntomas:

1. Aseo local de la herida con agua y jabón cuidadosamente y sin raspar la herida, ya que de este modo se ayuda a eliminar el virus; posteriormente se puede emplear cloruro de benzalconio al 1%, soluciones yodadas al 5% o alcohol del 40 al 70%.

2. La sutura de la herida debe diferirse; en caso contrario, deberá infiltrarse la herida con gammaglobulina humana antirrábica o suero.

3. Inmunoprofilaxis: Suero hiperinmune o gammaglobulina y vacuna antirrábica post exposición en los dos días siguientes a la mordedura.

Tanto el suero como la gammaglobulina proporcionan una protección inmediata, con duración de aproximadamente 21 días.

3. CONTROL DEL ANIMAL SOSPECHOSO

El animal (perro o gato) debe ser capturado y mantenido en observación por un médico veterinario durante los próximos diez días.

En caso de que el animal sea sacrificado debe tenerse especial cuidado con la preservación adecuada del cerebro, con la finalidad de poder establecer el diagnóstico definitivo de rabia.

F. DIAGNÓSTICO

La presencia del virus de la rabia en un animal o en una persona infectada se determina mediante múltiples exámenes:

– Serología: anticuerpos neutralizantes en suero o en líquido cefalorraquídeo en una persona no vacunada hacen el diagnóstico positivo aunque generalmente sólo son detectable en fases tardías de la enfermedad.

– Determinación antigénica por inmunofluorescencia usando biopsia de piel, cerebro o especimenes de córnea.

– ARN viral en la saliva mediante RT-PCR (reacción en cadena de polimerasa de la transcripción inversa) o mediante aislamiento del virus.

– La presencia de los cuerpos de Negri es muy característica histológicamente. Estos son inclusiones eosinofílicas intracitoplasmáticas formadas por agregados de nucleocápside en las neuronas de cerca de 50 a 80% de los humanos infectados.

– Crecimiento del virus en el cerebro de ratas o cultivos.

Objetivo del ensayo Prueba empleada
Ante-mortem
Biopsia de piel Detección de Ag IF
RNA viral RT-PCR
Saliva, lágrimas, LCR Aislamiento viral Cultivo celular
Inoculación de ratón lactante
RNA viral RT-PCR
Suero Detección de Ac específicos No vacunado: prueba inmediata;vacunado: ver conversiónserológica
LCR Detección de Ac específicos Se prueba en paralelo con suero
Post-mortem
Cerebro Detección de Ag IF
Punción necropsia RNA viral RT-PCR
Aislamiento viral Cultivo
Inoculación de ratoneslactantes
Diagnóstico retrospectivo Detección de Ag en tejidos fijados en formol Técnicas enzimáticas

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