Maduración de los linfocitos T

6. ACTIVACIÓN Y MADURACION DE LOS LINFOCITOS T.

La activación de células T maduras periféricas se inicia con la interacción de baja afinidad (10^-5M) entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura del MHC, que se ve potenciada por la presencia de correceptores y otras moléculas de membrana, que funcionan para fortalecer la interacción ternaria TCR-péptido-MHC, y para transducir la señal activadora al interior de la célula T. Ello desencadena la proliferación clonal y diferenciación en dos subpoblaciones, una de T efectoras y otra de T de memoria.

6.1. ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T.

La activación y expansión clonal de T_H es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la celular). Antes de entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:

– Los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran «aparcadas» en la fase G₀ del ciclo celular.

– La activación se inicia cuando el linfocito T_H interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno peptídico (exógeno) -procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como el correceptor CD4.

– Esta interacción inicial «dispara» una compleja cascada activación en el que intervienen proteínas con actividades quinasas y fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.

– La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos T_H hace que éstos salgan de la fase G₀ y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de células efectoras y las T_H de memoria.

– Pero para que ocurra esto se requieren, además señales coestimulatorias. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico.

6.1.1. RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR

El TCR tiene colas citoplásmicas cortas que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y varias moléculas accesorias (CD2, CD45). Dicha transducción de señal se realiza por medio de una serie de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas: Proteín-quinasas de la familia del protooncogén src (Proteína p56lck, Proteína p59 fyn), fosforilasa ZAP-70, fosfatasa CD45 (=LCA=T200).

6.1.2. LA SEÑAL COESTIMULATORIA.

Además de las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del linfocito T_H requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que puede consistir en alguna de las siguientes:

– IL-1 suministrada por la célula presentadora de antígeno (APC).

– IL-6 de la APC.

– La señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7 (=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito T_H.

La interacción entre CD28 y B7 ejerce un efecto sinérgico sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que aumenta la producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T coadyuvantes.

6.1.3. ACTIVACIÓN GÉNICA

Tras la interacción del linfocito T_H con el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes que se pueden clasificar según el momento relativo de su expresión:

1. Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.
2. Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citocinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e IFN-gamma.
3. Genes de expresión tardía (hasta 2 días o más): los que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.

Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos T_H se necesita un incremento en la expresión del gen de la IL-2 y de su receptor (IL-2R). En esta tarea interviene una serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de la zona 5’ no codificadora (promotor/intensificador) de los correspondientes genes:

– Complejo AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento TRE.

– Factor nuclear NF-AT que al activarse (desfosforilación) por la acción de la calcineurina, con lo que se activa y emigra al núcleo; allí forma complejo con AP1, reconociendo una secuencia específica (denominada ARRES) del promotor de los genes de IL-2 y de IL-2R. Esta desfosforilación del NF-AT se puede inhibir por la acción de drogas como la ciclosporina A (Cs-A) o el FK506. Ello provoca el bloqueo de la activación de los linfocitos T_H, con lo que disminuye la intensidad de la respuesta inmune

– Complejo Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM.

– Factor NF-kB: se une a la secuencia kB-RE.

6.2. ANERGIA CLONAL

La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un linfocito tras un contacto con el complejo péptido-MHC, y se debe a la carencia de la señal coestimulatoria proporcionada por la interacción entre CD28 del linfocito T_H y B7 de la APC. No se trata de una mera no-respuesta pasiva, sino que la anergia es un estado activo de no proliferación.

El requerimiento simultáneo de ambas señales implica que sólo las APC profesionales pueden iniciar las respuestas inmunes dependientes de células T. Ello es importante para evitar la autoinmunidad porque no todos los clones de T potencialmente autorreactivos son eliminados durante la maduración tímica. Los clones que «escapan» podrían en principio reconocer auto-péptidos en cualquier célula propia (señal #1), y luego interaccionar con una APC, que les suministraría la señal coestimulatoria (señal #2), con lo que se activarían, iniciando una peligrosa reacción de autoinmunidad. Sin embargo, la realidad es que para que un linfocito T virgen sea activado, se le deben suministrar las dos señales al mismo tiempo y en la misma célula, y este criterio sólo lo cumplen esas células presentadoras profesionales. De esta manera, se evita la autoinmunidad, y de hecho, si la célula T reconoce un autopéptido en ausencia de la señal de B7 entra en anergia, con lo que ese clon será autotolerante.