5. AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD.
5.1. ESPECTRO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
5.2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES AUTOLIMITADAS DE CAUSA CONOCIDA.
5.2.1. RESPUESTAS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES DESENCADENADOS POR FÁRMACOS, NEOPLASIAS E INFECCIONES.
5.2.2. RESPUESTAS AUTOINMUNES POR LIBERACIÓN DE ANTÍGENOS SECUESTRADOS.
5.2.3. ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDAD.
5.3. ENFERMEDADES AUTOINMUNES IDIOPÁTICAS (sin causa conocida).
5.3.1. ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS (NO ÓRGANO-ESPECÍFICAS).
5.3.2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES ÓRGANO-ESPECÍFICAS.
5.4.1. CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS.
5.4.2. INFLUENCIA DE LAS MOLÉCULAS DE HLA EN LA ENFERMEDAD.
5.4.3. VARIACIÓN DEL HLA EN LA POBLACIÓN.
5.5. ETIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
5.5.2. MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD: A NIVEL DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA.
5.5.4. FALLOS DE LA DELECCIÓN TÍMICA.
5.5.5. REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.
5.6. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
5. AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD.
5.1. ESPECTRO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
| Órgano-específico | No órgano-específico | |
| Antígeno | Localizado en el órgano en concreto | Diseminado por todo el cuerpo |
| Lesiones | En la célula diana con el Ag | Deposición sistémica de IC, más en los riñones, articulación y piel |
| Superposición | Con otros Ac y enfermedades órgano-específicas | Con otros Ac y enfermedades no órgano-específicas |
5.2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES AUTOLIMITADAS DE CAUSA CONOCIDA.
Existe una serie de enfermedades en la que se genera un respuesta autoinmune claramente ligada a un estímulo que desaparece tras retirarlo. Los casos mejor conocidos son:
5.2.1. RESPUESTAS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES DESENCADENADOS POR FÁRMACOS, NEOPLASIAS E INFECCIONES.
La respuesta inmune esta dirigida en un principio contra los agentes anteriores (que son parecidos a los autoAg), y no contra autoantígenos. El problema es que algunos de los Ac producidos reaccionan también con autoAg propios. Ej:
a) Generadas por fármacos:
– Anemia hemolítica con Ac antieritrocitarios causados por la alfa-metildopa.
– Miastenia gravis con Ac anti-Rc de AcCo por tratamientos con D-penicilamina, que es un quelante del cobre que se emplea en el tratamiento de enfermedades reumatológicas.
– Lupus eritematosos sistémico (LED) con Ac antinucleares (ANA) inducidos por procainamida o hidralazina.
b) Enfermos afectos de cáncer:
– Dermatomiositis y polimiositis secundarias a tumores pulmonares.
– Enfermedades neurológicas cerebrales con Ac anti células de Purkinje asociados a cáncer de ovarios o de mama.
– Anemias hemolíticas autoinmunes asociadas a linfomas.
c) Infecciones agudas:
– Ac anti antígeno eritrocitario “l” que se generan tras la infección por el VEB o por micoplasma.
– Ac anti tejido cardíaco que se producen en el curso de infecciones por estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, causando lesión en las válvulas cardíacas. La reactividad cruzada entre la proteína M de la bacteria y las proteínas del sarcolema y del tejido conectivo cardíaco. En estas infecciones también hay glomerulonefritis y el síndrome neurológico conocido como corea de Sydenhan (mal de san Vito).
5.2.2. RESPUESTAS AUTOINMUNES POR LIBERACIÓN DE ANTÍGENOS SECUESTRADOS.
En este caso, la respuesta va dirigida desde el primer momento contra los autoAg en sí, por lo que es más difícil de controlar y requiere tratamiento inmunosupresor. El mecanismo responsable sería el reconocimiento de los Ag secuestrados como ajenos, los cuales, al no haber sido expresados nunca en el timo, no habrían inducido delección de los clones que los reconocen. Ejemplos:
– Oftalmía simpática tras lesión en el globo ocular.
– Orquitis contralateral tras un traumatismo testicular.
– Ac anti espermatozoides tras vasectomía.
5.2.3. ENVEJECIMIENTO Y AUTOINMUNIDAD.
Las enfermedades autoinmunes, especialmente las sistémicas, aumentan de incidencia a partir de la edad media de la vida. También son más frecuente los autoAc sin enfermedad en los sujetos de edad avanzada, dando lesiones subclínicas (autoAc benignos).
5.3. ENFERMEDADES AUTOINMUNES IDIOPÁTICAS (sin causa conocida).
Son las enfermedades más extensamente estudiadas por su trascendencia médica y social, y por la ausencia de tratamiento adecuado.
5.3.1. ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS (NO ÓRGANO-ESPECÍFICAS).
Enfermedades que al afectar las articulaciones y el tejido conjuntivo, también se las llama canectivopatias o colagenosis y que han sido objeto de especial atención por la Reumatología.
5.3.2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES ÓRGANO-ESPECÍFICAS.
Son aquellas en las que la respuesta autoinmune va dirigida contra un sólo órgano, tejido o estirpe celular donde se localizan las lesiones responsables de la sintomatología. Las respuestas autoinmunes pueden ser predominantemente celulares o humorales y el mecanismo por el que originan enfermedades es variopinto: pueden causar la destrucción total o parcial de un órgano, bloquear el efecto de hormonas o simularlo al reaccionar con Rc hormonales.
A) ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS NO-ÓRGANO ESPECÍFICAS
| Enfermedad | Órgano diana | Autoantígeno | Mecanismo | Lesión | Consecuencia final |
| Lupus eritematoso Sistémico | Riñón, serosas, articulaciones, piel | DNA, histonas, fosfolípidos | Deposito de IC, activación de PMN y macrófagos | Fiebre, artritis, poliserositis, glomerulonefritis | Insuficiencia renal crónica |
| Artritis reumatoide | Articulaciones serosas, tejido subcutáneo | No se conoce aunque hay FR y anticuerpos contra el núcleo (ANA) | Activación de LT y macróf. de la sinovial articular | Artritis | Anquilosis articular con invalidez |
| Esclerodermia | Piel, esófago, glomérulo | Nucléolo, centrómero, DNA topoisomerasa I | Desconocido | Fibrosis generalizada | Hipertensión y fibrosis pulmonar, rigidez cutánea, malabsorción intestinal, insuficiencia renal |
| Polimiositis | Músculo | Aminoacil-tRNA-sintetasa | Desconocido | Miositis | Debilidad muscular progresiva |
| Conectivopatía mixta | Serosas, articulaciones, riñón, músculo | U1 del splicesoma | Desconocido | Artritis, miositis, serositis y glomerulonefritis en general leve | Mejor pronostico que los cuadros anteriores |
| Síndrome de Sjögren | Glándulas salivares | La/SSB y Ro/SSA proteínas de la edición del RNA | Desconocido | Sialoadenitis infiltración de las glándulas endocrinas | Buen pronostico en la forma primaria |
B) ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS ÓRGANO ESPECÍFICAS
| Órgano/célula diana | Autoantígeno | Mecanismo de lesión | Lesión / déficit | Síntomas dominantes | Enfermedad |
| Células beta del páncreas | Descarboxilasa del ácido glutámico, insulina | LTc (CD8+?) | Déficit de insulina | Hiperglucemia | Diabetes tipo I (juvenil) |
| Células parietales gástricas | ATPasa Na+/H+ Factor intrínseco (FIA) | Ac y LT | Destrucción de céls parietales con acloridia y anemia por fallo en la absorción de vit B12 | Gastritis atrófica con tendencia al carcinoma gástrico. Anemia | Gastritis autoinmune con o sin anemia perniciosa |
| Corteza suprarrenal | 21-OH-hidroxilasa | Humoral y celular (?) | Destrucción de células productoras de gluco y mineralcorticoides | Hipotensión, hipopotasemia | Enf. de Addison |
| Tiroides | Peroxidasa tiroidea y tiroglobulina | Ac y LT (?) | Bocio por infiltración linfocítica. Atrofia variable del tejido tiroideo | Hipotiroidismo | Tiroiditis de Hashimoto. Mixidema primario |
| Tiroides | Rc de TSH | Ac | Bocio por hiperplasia del tejido tiroideo | Hipertiroidismo | Tirotoxicosis autoinmune o enfermedad de Graves-Basedow |
| Epidermis | Proteína desmosoma | Ac | Epidermolisis | Formación de ampollas epidérmicas | Pénfigo |
| Epidermis | Proteínas de las hemidesmosomas | Ac | Desprendimiento de la epidermis de su capa basal | Formación de ampollas dermo-epidérmicas | Penfigoide |
| Sustancia blanca del SNC | Proteína básica de mielina | LT | Formación de placas de tejido inflamatorio | Parálisis y perdida de sensibilidad localizadas, problemas de equilibrio, etc | Esclerosis múltiple |
| Hígado | DNA, histonas, músculo liso, Cyt P450 | Ac, LT | Reacción cruzada con el virus de la hepatitis B y C | Perdida de función hepática | Hepatitis crónica activa |
| Hígado | PDH mitocondrial, centrómero, Ag nucleares | Ac, LT | Formación de granulomas y fibrosis progresiva | Perdida de función hepática | Cirrosis biliar primaria |
| Tejido muscular | Rc de acetilcolina | Ac | Bloqueo de la transmisión del impulso en la placa motora | Parálisis con fatigabilidad muscular | Miastenia gravis |
5.4. GENÉTICA.
Hay una notable incidencia familiar de autoinmunidad, que tiene en gran parte un origen genético y no ambiental, sobre todo en las enfermedades órgano-específicas, aunque las características del individuo va a seleccionar un órgano diana.
5.4.1. CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS.
5.4.1.1. RIESGO RELATIVO.
Se define como el riesgo de desarrollar una enfermedad cuando está presente un Ag, relacionado con el riesgo que hay de adquirir la enfermedad cuando no esta presente el Ag. Sólo es valido para enfermedades de baja frecuencia en la población.
o RR > 1; el Ag es más frecuente en los pacientes que en los controles.
o RR < 1; el Ag es menos frecuente en los pacientes que en los controles (relación de protección).
| ENFERMEDAD | Ag | RR | |
| HLA-I |
Espondilitis anquilopoyética Enfermedad de Reiter Enfermedad intestinal crónicaArtritis reactivaPsoriasis vulgarEnfermedad de BechetDiabetes tipo I Enfermedad de Addison |
B27B27B27B27Cw6 B5 B8 B8 |
96.726.710.23512.1 3.8 3 3.8 |
| HLA-II |
NarcolepsiaSíndrome de GoodspasteureDermatitis herpetiformeEnfermedad de AddisonPénfigo vulgar Artritis reumatoide Tiroiditis de Hashimoto Diabetes tipo I Enfermedad celiaca Artritis juvenil |
DR2DR2DR3DR3DR4 DR4 DR5 DR3/DR4 DR3/DR4 DR3/DR4 |
1301417.36.314.6 4.2 3.7 15 |
5.4.1.2. MÉTODO.
Preparar una tabla de contingencia con enfermedad y HLA positiva y negativa.
| Haplotipo HLA | ||
| Enfermedad | Presente | Ausente |
| + | a | b |
| – | c | d |
Para determinar hasta que punto esto es significativo, se determina el valor de X2 para el número adecuado de grados de libertad.
5.4.2. INFLUENCIA DE LAS MOLÉCULAS DE HLA EN LA ENFERMEDAD.
Las moléculas de HLA actúan como Rc para los Ags extraños y los presentan a las células T CD4+ (HLA II) y LT CD8+ (HLA I). Hay varias formas por las cuales el sistema HLA puede alterar la respuesta inmunológica del organismo ante invasiones microbianas, neoplasias y ante sí mismo.
5.4.2.1. VARIACIÓN CUANTITATIVA EN LAS MOLÉCULAS DE HLA.
La producción y acción efectora de los LTc depende de la adecuada representación del Ag del MHC-I en la célula T activada, así como, en el tejido diana. Ej: en el linfoma de Burkitt hay menor expresión de HLA-A11; también se ha visto lo mismo para el HLA-DQ, que está ausente en algunos tipos de leucemias.
5.4.2.2. VARIACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE HLA.
Se ha comprobado que los alelos específicos de HLA-I son importantes en el control de la gripe por actuar como elementos restrictivos en la eliminación de células infectadas, por los LTc. Se necesitan especificidades particulares, especialmente B27 y A2. En la fiebre tifoidea se observa lo contrario con el HLA B27 y DR2, que suponen un mayor riesgo de padecer la enfermedad.
Los respectivos Ags de HLA contienen una secuencia de aminoácidos que dicta una conformación particular del lugar de unión al Ag, que determinaría la mejor o peor unión del Ag a eliminar.
5.4.3. VARIACIÓN DEL HLA EN LA POBLACIÓN.
Las condiciones climáticas y ambientales determinan que microorganismos son prevalentes en determinadas zonas; por tanto, distintos haplotipos HLA en diferentes ambientes, ayudaran a la población a defenderse de enfermedades mortales. Esto podría explicar las diferencias substanciales en el patrón de reparto del HLA en distintas poblaciones.
El haplotipo HLA-(A1, B8, DR3) es el más frecuente en caucasianos, y es bastante frecuente el enfermedades autoinmunes y rechazo de aloinjertos, lo que indica una respuesta inmunitaria hiperactiva.
La variación del MHC asegura que no halla microorganismos que puedan evadir al sistema inmunitario imitando a una de las moléculas de reconocimiento. Además, al ser el sistema inmunitario característico de un individuo, no puede aparecer un microorganismo perfecto que se disemine en una población entera.
5.5. ETIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
5.5.1. ANTÍGENO.
5.5.1.1. ANTÍGENOS SECUESTRADOS.
La liberación de antígenos secuestrados parece ser la causa desencadenante de enfermedad en el SNC y glándulas endocrinas.
5.5.1.2. CORTOCIRCUITO POR UNA REACCIÓN CRUZADA (mimetismo molecular).
En presencia de un Ag con reacción cruzada, puede suministrar ayuda a una nueva población de LTh que reaccionan contra el determinante del portador extraño. Ej:
– Estreptococos tipo B y Ag de válvulas cardíacas en la fiebre reumática.
– Kleibsella y el HLA B27 en la espondilitis anquilosante.
– Proteus mirabilis y DR4 en la artritis reumatoide.
Debe haber identidad de secuencias entre los Ag, lo que implica la existencia de epitopos T comunes (5-10 aminoácidos) aunque no una similitud estereoquímica. Los microorganismos suelen producir infecciones agudas y las respuestas son en general autolimitada.
5.5.1.3. ALTERACIÓN DE ANTÍGENOS PROPIOS, EFECTO HAPTENO Y ESCAPE DE LOS LINFOCITOS T.
Los antígenos propios formarían un complejo con moléculas ambientales o de origen microbiano que aportarían los epitopos T ajenos. Los LT activados proporcionan ayuda a los LB autorreactivos que reconocen la parte propia del complejo. Otra posibilidad es la de un agente ambiental que altere un Ag endógeno oxidándolo, o aumentando su grado de oxidación (tiroglobulina).
5.5.2. MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD: A NIVEL DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA.
5.5.2.1. AMPLIACIÓN DEL NÚMERO DE DETERMINANTES ANTIGÉNICOS.
Durante el proceso inflamatorio se secretan citocinas que estimulan la presentación de antígenos en superficie, que compiten con los clásicos, aumentando el repertorio de péptidos endógenos para los que los linfocitos T no están preparados para reconocerlos como propios.
5.5.2.2. EXPRESIÓN ECTÓPICA (ABERRANTE O INAPROPIADA) DE HLA-II Y SEGUNDAS SEÑALES.
Durante la ontogenia de los LT se van a liberar a sangre periférica clones autorreactivos pero que no reaccionan frente a los autoAg porque no hay células que los presentes (delección funcional). La expresión aberrante de HLA-II en tejidos durante un proceso inflamatorio hace que estos LT autorreactivos se activen.
5.5.3. TOLERANCIA.
Fallo en los mecanismos de tolerancia a los Ag propios.
5.5.4. FALLOS DE LA DELECCIÓN TÍMICA.
Si falla el proceso de delección clonal en el timo puede aparecer una enfermedad autoinmune severa. Estos LT pueden salir a sangre periférica y ser estimulado por el Ag.
5.5.4.1. FALLO DE LA TOLERANCIA PERIFÉRICA.
Los LT autorreactivos y los autoAg pueden coexistir en sangre periférica ignorándose. Un fallo en los mecanismos de tolerancia periférica podría producirse a través de los mecanismos postulados en capitulos anteriores.
5.5.4.2. ACTIVACIÓN POLICLONAL.
El LPS y el VEB producen activación policlonal de LB e inducir en ellos la producción de Ac, entre ellos autoAc.
5.5.5. REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.
Algunos factores genéticos predisponen a algún fallo en la regulación del sistema inmune. Esto se ha observado en inmunodeficiencias asociadas a enfermedades autoinmnes.
5.5.6. OTRAS HIPÓTESIS.
– LB CD5+ cuando se estimulan, por un mecanismos T-independiente, producen con frecuencia autoAc de baja afinidad (IgM).
– Las proteínas hsp están fuertemente conservadas en la escala filogenética, siendo parecida la secuencia de aminoácidos en bacterias y mamíferos (mimetismo molecular).
– Superantígenos que activan a LT.
– Retrovirus.
5.6. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
a) LA EXISTENCIA DE UN COMPONENTE GENÉTICO EN LA ETIOLOGÍA. Al menos el 50% de la predisposición a la autoinmunidad conferida por los factores genéticos se sitúa en el MHC-II.
b) EL CARÁCTER CRÓNICO PERO PERSISTENTE DE LAS ENFERMEDADES. El curso remitente y variable, influenciado a veces por factores hormonales, sugiere de nuevo un problema de regulación.
c) EL PREDOMINIO EN MUJERES. Las hormonas sexuales participarían en la regulación de la respuesta inmunitaria.
d) LA APARENTE NORMALIDAD. Las demás funciones del sistema inmunitario especialmente en el caso de las enfermedades órgano-específicas son normales.