10. CÉLULAS NK.
10.1. CÉLULAS AGRESORAS INESPECÍFICAS SIN RESTRICCIÓN DE MHC.
Células con capacidad de eliminar células tumorales y células infectadas por virus sin necesidad de inmunización previa. Población linfoide que carece de los Rc tradicionales de Ag (TcR e Ig). Constituyen del 10-20% de los linfocitos en sangre periférica.
a) Morfología:
– Linfocitos granulares grandes (LGL) con una relación N/C baja. No todas las NK son LGL.
– Granulares: gránulos electrodensos peroxidasa (-) en el citoplasma, en mayor número que en las formas granulares de los LT. Contienen perforinas similares a C9 y condroitin sulfato para protegerse de ellas.
b) Función:
– Defensa inespecífica de tumores: rechazo de células tumorales trasplantadas, metástasis…(no actúa sobre tumores ya establecidos).
– Defensa inespecífica de células infectadas por virus (forma parte de la primera línea de defensa). Constituyen pues un mecanismo efector celular temprano, antes de que lleguen los linfocitos TC, y especialmente preparado frente a ciertos virus que usan la estrategia de inducir un descenso del nivel de MHC-I
– Interviene en el rechazo de injertos de médula ósea. Son capaces de reconocer células alogénicas.
– Acción reguladora del sistema inmune a través de las interleucinas que producen: TNF-alfa, IFN-gamma, IL-3, GM-CSF, M-CSF. Estos inmunomoduladores se producen como consecuencia de la activación de las células NK tras su interacción con las células diana, por acción de la IL-2 y activación del Rc CD16.
10.1.1. SUBPOBLACIONES:
El marcador específico es CD56. también expresan CD11b, CD11c y CD18. Además, coexpresan marcadores T: CD2, CD7 y CD8 (algunas poblaciones).
a) Células NK: constituyen el 5% de los linfocitos de sangre periférica o bazo.
– Son CD3-/TcR-/CD16+/CD56+/CD57+ y no tienen reordenamiento de genes del TcR.
– Citolisis de células diana sin necesidad de IgG, aunque sean CD16+ (RC Fc de IgG).
– Aumentan su actividad al incubar con IL-1, IL-2 e IFN-gamma.
– Producen habitualmente IFN-alfa e IFN-gamma después de ser activadas.
– La unión con la célula diana puede inhibirse con citocalasina B.
Se distribuyen en los mismos tejidos que los macrófagos: bazo, médula ósea, exudado peritoneal, ganglios linfáticos, sangre. Las células NK constituyen un sistema de vigilancia que reconoce y destruye las células anómalas que pierden la expresión de MHC-I (células tumorales o infectadas por virus).
b) Células K:
– Citolisis de elementos opsonizados con Ac (recordar que es inespecífica). Pertenece al sistema ADCC.
– Probablemente sean células NK actuando de forma diferente.
c) Células LAK (lymphokine activated killer):
– Son células NK que adquieren capacidad citotóxica amplia tras incubación ,con IL-2 o IFN-gamma, durante 48 horas.
– Presentan distinta afinidad a las NK y son capaces de atacar a los tumores establecidos.
– Se están empleando para tratar tumores. Presentan mayor afinidad por los tumores sólidos recién aisladas que las NK.
– También pueden ser células CD3+/CD8+, junto con TCR-1 o TCR-2, pero con escasa restricción por MHC.
10.1.2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS CÉLULAS NK.
Las celulas NK son una población de linfocitos efectores de la inmunidad innata capaces de reconocer celulas y patógenos sin sensibilización previa.
A diferencia de los linfocitos T citotóxicos (CTL), que reconocen moléculas presentadas en los antígenos de histocompatibilidad, estos receptores pueden poseer tanto acción inhibidora como activadora y actúan interaccionando con los antígenos HLA clase I clásicos y no clásicos presentes en la membrana de las células diana.
Además, hay otras moléculas que activas a las NK como CD2 y CD16. Cuando una célula NK reconoce anticuerpos sobre la supreficie de una célula, se une a CD16 y la célula NK mata rápidamente a la célula diana.
En realidad, las células NK controlan la ausencia de reconocimiento de lo propio y expresan sobre su superficie receptores activadores que reconocen moléclulas propias del complejo HLA-I que se alteran en situaciones de estrés célular (células infectadas por virus, células tumorales, estrés celular, etc):
– MHC clase Ia (HLA-A,B,C) en todas las células nucleadas. Su expresión normal inhibe la acción de las células NK.
– MHC clase Ib (HLA-E,F,G) de expresión selectiva y especilaizada en la presentación de antígeno. Estás moléculas tienen un polimorfismo mucho menor que el HLA-I clásico. Su expresión normal inhibe la acción de las células NK.
– MICA,B,C,D, E. beta-2-microglobulina. Nopresentan peptidos y si aparecen en situaciones de estrés. Suelen inducir activación de las células NK.
En los últimos años, se han descrito la presencia de numerosos receptores reguladores de la citotoxicidad en células NK y también en ciertas células CTL y NKT. Estos receptores son un grupo heterogéneo de glicoproteínas que pertenecen a distintas familias, que se expresan en células NK, en ciertos linfocitos T citotóxicos y monocitos. Estos receptores pertenecen a varias familias y tienen acción inhibidora o activadora.
Las dos familias más importantes de receptores son:
– C-type-lectin–inhibitory receptors (CLIR). Son un grupo de proteínas formada por moléculas de tipo C-lectina que tienen un mecanismo de transducción dependiente de Ca2+. Un ejemplo es CD94/NKG2 que reconoce moléculas de HLA-E y su capacidad de unirse a diferentes moléculas NKG2, justifica la acción unas veces, inhibidora (CD94/NKG2A) y otras activadora (CD94/NKG2C).
– Killer cell–inhibitory receptors (KIR) que pertenecen a la superfamilia de las Inmunoglobulinas y reconocen distintos alotipos de MHC I. Ej: KIR2DL, KIR2DL4, KIR3DL.
A pesar de los nombres de las familias, estos receptores pueden tener función activadora o inhibidora dependiendo del tipo de unión a la célula diana. Estos receptores son muy polimórficos y estan implicados en procesos de autotolerancia cuando el sistema inmune es inmaduro como durante la vida fetal. También se ha comprobado que la placenta tiene alta expresión de HLA-G que induce inmunosipresión sobre las células NK. Por otro lado, las células embrionarias expresan bajos niveles de HLA-I.
La actividad matadora de NK se activa por IFN-alfa e IFN-beta (liberado por muchas células enfermas al inicio de la infección), y por IL-12, IL-15 (producido por macrófagos). A su vez, la IL-12 y el TNF-alfa (también del macrófago) provocan que la NK secrete grandes cantidades de IFN-gamma, con lo que se mantienen a raya ciertos patógenos intracelulares hasta que se activen las células T. Como se ve, un nuevo rasgo que parece indicarnos de nuevo el carácter de línea defensiva temprana que interpretan estas células. De hecho, rara vez las células NK eliminan efectivamente el virus, pero lo mantienen a raya hasta que llegan las células Tc.
