Publicado en Neumonews (2011)
Introducción
En el capítulo anterior dedicado a los estudios epidemiológicos, pudimos ver los estudios de tipo descriptivo. En este capítulo estudiaremos las características de uno de los diseños de estudio observacionales más frecuentemente usado en epidemiología, como es el estudio de cohortes. Podríamos definir una cohorte como un conjunto de individuos que comparten una misma característica, como por ejemplo sería el vivir en la misma ciudad o región ó bien tener un mismo trabajo o haber nacido en un mismo periodo de tiempo. Los individuos son seguidos en el tiempo hasta observar una enfermedad o un determinado evento de interés. En el momento de iniciar el seguimiento, todos los individuos han de estar libres de la enfermedad si bien estarán expuestos en diferentes grados a un factor de riesgo cuya presunta relación causal es la que tratamos de averiguar.
Características de los estudios de cohorte
Al igual que los ensayos clínicos, los estudios de cohorte pretenden evaluar una posible relación causa-efecto sin embargo, una de sus principales limitaciones es la imposibilidad del investigador de controlar la exposición del factor de riesgo a diferencia de lo que ocurre en los ensayos clínicos. Es este sentido son estudios observacionales. Otra característica que presentan los estudios de cohortes, es que son longitudinales por lo que es posible comprobar que la presencia del factor de riesgo antecede al evento, algo que es difícil demostrar en los estudios transversales y que resulta fundamental para confirmar asociaciones de causalidad.
En los estudios de cohorte, se sigue en el tiempo a un conjunto de individuos que inicialmente están sanos para determinar la ocurrencia de un evento o enfermedad de interés. En la forma más simple de estos estudios, los sujetos que forman parte de la cohorte son identificados inicialmente en función de la presencia o ausencia de un determinado factor de riesgo. El grupo que inicialmente tiene la presencia del factor, se le suele denominar “grupo expuesto” mientras que el otro grupo al que suponemos ausente del factor de riesgo, se le denomina “grupo no expuesto”. Al finalizar el periodo de observación se compara la incidencia de la enfermedad entre el grupo expuesto y no expuesto, por lo que si la incidencia es mayor en el grupo expuesto, podemos determinar que existe una asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad de estudio. El cociente entre estas incidencias (Expuestos/No expuestos) se conoce como razón de incidencias o riesgo relativo (Tabla I). Es muy importante conocer la exposición de cada individuo al factor de riesgo antes de entrar en la cohorte, siendo habitual dividir la cohorte de expuestos en diferentes niveles según su grado de exposición. Por ejemplo, el tabaquismo puede ser categorizado en diferentes niveles según su consumo o por el tiempo en el que se ha estado fumando. Las características de los pacientes expuestos y no expuestos deben ser similares en todos sus aspectos a excepción de la exposición sujeta a estudio.
Tabla I. Clasificación de los individuos al finalizar el estudio de cohortes.
| No Expuestos | Expuestos | |
| SIN la enfermedad | a | b |
| CON la enfermedad | c | d |
| TOTAL | a+c | b+d |
a: Nº de personas NO expuestas al factor de riesgo que NO desarrollan la enfermedad.
b: Nº de personas expuestas al factor de riesgo que NO desarrollan la enfermedad.
c: Nº de personas NO expuestas al factor de riesgo que desarrollan la enfermedad.
d: Nº de personas expuestas al factor de riesgo que desarrollan la enfermedad.
Ine: c/(a+c): Incidencia en el grupo de personas no expuestas.
Ie: d/(b+d): Incidencia en el grupo de personas expuestas.
RR= Ie/ Ine : Riesgo relativo.
Una ventaja de este tipo de estudios es que permite estudiar la historia natural de la enfermedad y realizar un seguimiento de individuos sanos con criterios y métodos diagnósticos estandarizados. Pueden resultar de especial interés dentro del campo de las enfermedades del trabajo al estudiar exposiciones prolongadas a factores de riesgo potencialmente perjudiciales para la salud. Entre las ventajas y limitaciones de los estudios de cohorte podemos mencionar las siguientes:
Ventajas
• Estiman incidencia directamente. Se puede estimar la incidencia de la enfermedad en los grupos expuestos y no expuestos, así como en diferentes exposiciones a la vez.
• Existe una secuencia temporal entre la exposición del factor de riesgo y la enfermedad.
• Se pueden estudiar exposiciones poco frecuentes.
• Se pueden estudiar enfermedades con largos periodos de latencia.
Limitaciones
• Suelen tener un coste elevado dada su complejidad en cuanto al diseño de la cohorte y además requieren generalmente un tamaño muestral elevado.
• No son útiles en enfermedades raras y poco frecuentes, siendo preferible un diseño de casos-control.
• Pueden requerir periodos de seguimiento muy largos, con lo que aumenta la posibilidad de pérdidas de individuos durante el seguimiento.
• El paso del tiempo puede introducir cambios en los métodos y criterios diagnósticos.
• La exposición no es asignada aleatoriamente, a diferencia de un ensayo clínico.
Los individuos de la cohorte pueden salir de ella porque la abandonen, mueran, se pierdan del estudio, o simplemente porque se presente la enfermedad o evento de interés. Dependiendo del momento en el que se inicie el estudio respecto a la ocurrencia del evento, los podemos clasificar como prospectivos o retrospectivos. En los estudios prospectivos, en el momento de iniciar el estudio aún no ha ocurrido el evento de interés o enfermedad, mientras que en los retrospectivos, al iniciar el estudio sabemos si se ha producido o no la enfermedad y reconstruimos hacia atrás el pasado para evaluar la presencia del factor de riesgo (Figura 1).
Figura 1. Estudio de cohortes prospectivo (A) y retrospectivo (B).
| A |  |
| A |  |
Hay una gran variedad en cuanto al diseño de estudios de cohorte, por ejemplo en función de la inclusión de individuos esta puede ser cerrada o dinámica. En la cerradas (también llamadas fijas) pasado un periodo de reclutamiento, durante el seguimiento no se admiten entradas de nuevos individuos en la cohorte. En las cohortes dinámicas, es posible la entrada y la salida de individuos siempre que cumplan los criterios de inclusión, por lo que el tamaño de la cohorte es variable a lo largo del tiempo. Además, se puede incluir mas de un grupo de exposición con lo que la complejidad del diseño puede aumentar considerablemente. En el momento del diseño, se han de definir claramente las hipótesis de trabajo a investigar así como detallar los criterios de inclusión y de exclusión de los individuos que formarán la cohorte. Se ha de especificar de forma muy clara la definición de exposición y los diferentes grados en los que se va a medir. Esto es un punto clave, ya que los individuos se clasificarán como expuestos o no expuestos en función de esta definición. Así mismo, se han de determinar las posibles variables confusoras que se van a medir y en la forma en la que serán medidas.
Los estudios de cohorte en función de su diseño pueden presentar diferentes formas:
Cohorte única: Corresponde a un grupo de individuos que en el pasado fueron sometidos a una exposición, si bien en el presente no lo están. Un ejemplo clásico es el estudio de incidencia de nuevos casos de leucemia linfática entre los individuos de Hiroshima después de la explosión nuclear de la Segunda Guerra Mundial. En ese caso se compara la incidencia de la enfermedad antes y después de la exposición.
Dos Cohortes: Es el diseño mas habitual, en el que dos grupos de individuos libres de la enfermedad uno de ellos expuestos al factor de riesgo y el otro no, son seguidos a lo largo del tiempo. Posteriormente se mide en cada uno de ellos la incidencia de la enfermedad.
Cohortes múltiples: Se crean varios grupos con diferentes grados de exposición y posteriormente se compara la incidencia de la enfermedad con un grupo control en donde su exposición al factor de riesgo ha sido muy baja o casi inexistente. Este tipo de estudios permite evaluar una relación dosis-respuesta.
Casos y controles anidados: Concluido el periodo de seguimiento e identificados los pacientes con la enfermedad, estos son seleccionados (casos) y comparados con un grupo de individuos de la cohorte elegidos aleatoriamente y que no han desarrollado la enfermedad (controles).
Algo que hay que tener en cuenta en los estudios de cohorte, es que pueden tener tiempos de seguimiento muy largos abarcando muchos años, lo que conlleva necesariamente perdidas de seguimiento. Además, el grado de exposición al factor de riesgo puede ser cambiante. Un problema añadido, es que el diagnóstico de la enfermedad e incluso la propia definición la misma, puede variar con el paso de los años por lo que debe ser tenido en cuenta en el momento del análisis. No debemos olvidar que las técnicas diagnósticas mejoran con el paso del tiempo y como consecuencia de ello, la sensibilidad en la detección de la enfermedad aumenta progresivamente.
Análisis de resultados
Como hemos visto, un estudio de cohortes nos permite conocer la incidencia de la enfermedad tanto en el grupo de expuestos como en el de no expuestos. La incidencia de la enfermedad es el número de casos nuevos que aparecen en un periodo de tiempo. En estudios en donde hay pérdidas de seguimientos (abandonos, muertes por causas diferentes a la enfermedad estudiada, etc.) los tiempos de seguimiento son desiguales. En este caso se puede trabajar con los tiempos a los que contribuye cada uno de los individuos de la cohorte llamados también tiempo-persona. El denominador sería la suma de unidades de tiempo que han sido seguidos los individuos de la cohorte. El cociente entre la incidencia de la enfermedad de los pacientes expuestos y los no expuestos, se conoce como razón de incidencias o riesgo relativo (Tabla I) y es la medida más utilizada para evaluar la relación entre la enfermedad y la exposición del factor de riesgo. Veamos un ejemplo hipotético para comprender mejor estos conceptos.
Supongamos que queremos medir la asociación entre fumadores pasivos y EPOC. Para ello seleccionamos al azar un conjunto de individuos no fumadores entre los que formamos dos grupos después de conocer su exposición al humo del tabaco. El primero de ellos está formado por individuos que están expuestos al humo del tabaco de forma habitual ya sea en su domicilio o en su trabajo. El segundo de ellos, lo componen individuos con exposiciones habituales muy bajas tanto en el trabajo como en su domicilio. Imaginemos que ambos grupos son similares en todas las características salvo en su exposición al humo del tabaco. Obviamente, al iniciar el seguimiento ninguno de ellos tiene EPOC. Para estudiar esta asociación no es posible un diseño de ensayo clínico en el que de forma aleatoria se asignen los individuos a diferentes exposiciones de humo. Imaginemos unos resultados como los de la Tabla II después de 10 años de seguimiento.
Tabla II. Resultados de un hipotético estudio de cohortes (incidencia acumulada).
| No Expuestos | Expuestos humo del tabaco | TOTAL | |
| SIN EPOC | 120 | 90 | 210 |
| CON EPOC | 6 | 14 | 20 |
| TOTAL | 126 | 104 | 230 |
La incidencia acumulada en los expuestos después de 10 años fue de 14 casos de EPOC sobre 104 (13,4%) mientras que en los no expuestos fue de 6 casos en 126 (4,7%). El cociente entre estas dos incidencias acumuladas da como resultado un riesgo relativo (RR) de 2,82 (IC95% 1,12 – 7,01), lo que indica cuánto más frecuente ha sido la incidencia de EPOC en la cohorte de individuos expuestos al humo del tabaco. Estos resultados son estadísticamente significativos.
Si conocemos el tiempo que cada individuo forma parte de la cohorte, es posible calcular las tasas de incidencia para cada grupo de estudio. En este caso el cociente lo forman el total de seguimiento (pueden ser días, meses o años) que acumulan todos los individuos de la cohorte. De esta forma se incluyen individuos perdidos durante el seguimiento los cuales aportan tiempo de seguimiento aunque en ellos no se haya observado la enfermedad en el momento de su pérdida. En el ejemplo anterior, cada individuo seguido contribuye a la cohorte con un número variable de años (años-persona de seguimiento), siendo 10 años el número máximo con el que puede contribuir si no desarrolla la enfermedad. El seguimiento podría finalizar antes de los 10 años si el paciente desarrolla EPOC o si bien, lo perdemos del estudio. Unos resultados hipotéticos podrían ser los de la Tabla III. El total de años de seguimiento que acumularon ambas cohortes fue de 740 y 1008 años-persona para las cohortes de expuestos y no expuestos respectivamente. Por tanto la tasa de incidencia anual en los expuestos sería de 14/740 (1,9%) y de 6/1008 (0,6%) en los expuestos. El cociente de estas dos tasas de incidencia nos daría un riesgo relativo de 3,18 (IC95%: 1,15 – 10,10). La conclusión es la misma: la exposición al humo del tabaco en los no fumadores se asocia con la EPOC. Todos los cálculos han sido realizados con el programa EPIDAT 3.1 de libre distribución.
Tabla III. Resultados de un hipotético estudio de cohortes (tasas de incidencia).
| No Expuestos | Expuestos humo del tabaco | TOTAL | |
| CON EPOC | 6 | 14 | 20 |
| Total años-persona | 1008 | 740 | 1748 |
Sesgos en los estudios de cohorte
Para minimizar los sesgos es necesario un buen diseño de estudio y una planificación detallada de cómo va a realizarse el seguimiento, la recogida de la información así como de los instrumentos con los que se van a medir los resultados. Veamos alguno de los sesgos que podemos encontrarnos en este tipo de estudios que pueden comprometer su validez, aparte de la imposibilidad de la asignación aleatoria de los individuos al factor de exposición.
Sesgo de selección: ocurre cuando la población seleccionada no es representativa de la población objeto a estudio. Esto puede suceder si por ejemplo los controles (población no expuesta) tienen características distintas que los hagan no comparables a la población expuesta. Otro de los problemas más frecuente que nos encontraremos en los estudios de cohorte son las pérdidas de seguimiento. Si los abandonos o pérdidas de individuos de la cohorte están relacionados con el factor de riesgo estudiado, los resultados pueden estar sesgados. Lo ideal es que las pérdidas se presenten de igual forma en uno y otro grupo y de forma independiente a la condición de estar o no expuesto al factor de riesgo.
Sesgo de información: Este sesgo puede suceder si la información recogida en los grupos de estudio se ha hecho de forma distinta. Imaginemos por ejemplo, que se observa de forma más exhaustiva aquellos individuos expuestos frente a los individuos no expuestos, ya que presuponemos que serán aquellas personas expuestas las que van a desarrollar antes la enfermedad. Una mayor vigilancia en las personas expuestas incrementa de forma artificial las posibilidades de diagnóstico de cualquier enfermedad. Este sesgo puede darse en el propio investigador ya que conoce las hipótesis de la investigación (sesgo del investigador).
Sesgos por mala clasificación: Este sesgo ocurre cuando los pacientes son mal clasificados respecto al grupo de exposición. Instrumentos mal utilizados o poco sensibles, pueden ocasionar una clasificación equivocada del individuo en cuanto a su exposición. Este sesgo puede sobreestimar o infraestimar la asociación entre la enfermedad y el factor de riesgo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Lazcano-Ponce, E., Fernández, E., Salazar-Martínez, E., and Hernández-Avila, M. Estudios de cohorte. Metodología, sesgos y aplicación. Salud Pública de México, 2000. 42 (3): p. 230-241.
2. Doménech Massons, J.M. Fundamentos de diseño y estadítica. Investigación científica: Diseño de estudios. www.metodo.uab.cat. Ed: Signo, 2009.
3. de Irala Estévez, J., Martínez-González, M., and Seguí-Gómez, M. Diseños de investigación epidemiológica. Epidemiología aplicada. Ed: Ariel Ciencias Médicas, 2005.
4. Pita Fernández, S. Tipos de estudios clínico epidemiológicos. Tratado de Epidemiología Clínica. http://www.fisterra.com/mbe/investiga/6tipos_estudios/6tipos_estudios.asp, 1995: p. 25-45.
5. Epidat 3.1: Análisis epidemiológico de datos tabulados. http://dxsp.sergas.es/ApliEdatos/Epidat/cas/default.asp.
6. Rada, G. and Merino, T. Epidemiología analítica. Estudios de cohortes. http://escuela.med.puc.cl/recursos/recepidem/epiAnal3.htm, 2007.
7. Rada, G. and Merino, T. Epidemiología analítica. Estudios de cohortes II. http://escuela.med.puc.cl/recursos/recepidem/epiAnal4.htm, 2007.