· Factores por parte del huésped.
Se han revisado varias características anatomoclínicas del niño relacionadas con la patogenia de la infección por VRS [1].
El factor tiempo es importante, sobre todo el periodo ventana que existe entre el inóculo y la producción de células T CD8+, ya que es entonces cuando el virus se replica y se disemina produciendo más daño pulmonar.
La existencia de anticuerpos anti VRS, bien por paso transplacentario, infecciones previas por VRS o por su administración como palivizumab, frena la extensión de la infección.
Las barreras mecánicas como la mucosa respiratoria y un mecanismo coordinado de deglución que evite aspiraciones oponen una buena resistencia. Se ha visto que los niños intubados con presión positiva tienen más riesgo de infección grave, así como los que padecen malformaciones de vía aérea con capacidad pulmonar reducida y aquellos con epitelio ciliar dañado por el humo del tabaco al que son expuestos.
· Predisposición genética. Polimorfismos.
En estudios sobre predisposición genética, se han encontrado polimorfismos en los genes relacionados con determinadas citocinas y quimiocinas incluyendo IL-4 y su receptor, IL-8, IL-9, IL-10, IL-13 [2] y CCR5 [3-6]. También se han relacionado formas graves de la enfermedad con polimorfismos de genes implicados en la interacción célula-virus y señales intracelulares como CX3CR1, SP-A, SP-D (proteínas del surfactante implicadas en la opsonización del virus) [7-9]y TLR-4 [10]. Así mismo, se han relacionado determinados haplotipos genéticos de IL-13 con mayor gravedad de la enfermedad [2].
El complejo del receptor TLR-4/CD14+, activado por la proteína F del VRS, tiene un importante papel en la respuesta innata al virus. Así, determinados polimorfismos en dicho receptor como el cambio en el aminoácido D259G [11] o los alelos (299) Gly y (399) Ile se asocian con menor señal del factor nuclear NF-kB, menor producción de IFN, IL-8, IL-10, IL-12p35, IL-18 y ausencia de factor de necrosis tisular TNFa [12]. Estudios experimentales en roedores carentes de TLR4 o con dichos polimorfismos han demostrado que la enfermedad se prolonga más en el tiempo y es más grave [13].
· Factores virales
Las condiciones de hacinamiento y la asistencia a guarderías se relacionan con un mayor inóculo del virus. La carga viral influye en la gravedad de la enfermedad [14]. Las infecciones por VRS subgrupo A son más graves que por VRS subgrupo B [15-17] aunque existen trabajos que demuestran lo contrario [18]. Determinadas secuencias de la proteína G del virus pueden influir en el equilibrio Th1/Th2 incrementando la respuesta Th2.
BIBLIOGRAFIA
1. DeVincenzo JP. Factors predicting childhood respiratory syncytial virus severity: what they indicate about pathogenesis. Pediatr Infect Dis J 2005,24:S177-183, discussion S182.
2. Puthothu B, Krueger M, Forster J, Heinzmann A. Association between severe respiratory syncytial virus infection and IL13/IL4 haplotypes. J Infect Dis 2006,193:438-441.
3. Choi EH, Lee HJ, Yoo T, Chanock SJ. A common haplotype of interleukin-4 gene IL4 is associated with severe respiratory syncytial virus disease in Korean children. J Infect Dis 2002,186:1207-1211.
4. Hoebee B, Rietveld E, Bont L, Oosten M, Hodemaekers HM, Nagelkerke NJ, et al. Association of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis with interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha polymorphisms. J Infect Dis 2003,187:2-11.
5. Goetghebuer T, Isles K, Moore C, Thomson A, Kwiatkowski D, Hull J. Genetic predisposition to wheeze following respiratory syncytial virus bronchiolitis. Clin Exp Allergy 2004,34:801-803.
6. Hull J, Rowlands K, Lockhart E, Moore C, Sharland M, Kwiatkowski D. Variants of the chemokine receptor CCR5 are associated with severe bronchiolitis caused by respiratory syncytial virus. J Infect Dis 2003,188:904-907.
7. Tal G, Mandelberg A, Dalal I, Cesar K, Somekh E, Tal A, et al. Association between common Toll-like receptor 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease. J Infect Dis 2004,189:2057-2063.
8. Lahti M, Lofgren J, Marttila R, Renko M, Klaavuniemi T, Haataja R, et al. Surfactant protein D gene polymorphism associated with severe respiratory syncytial virus infection. Pediatr Res 2002,51:696-699.
9. Openshaw PJ, Tregoning JS. Immune responses and disease enhancement during respiratory syncytial virus infection. Clin Microbiol Rev 2005,18:541-555.
10. Haynes LM, Moore DD, Kurt-Jones EA, Finberg RW, Anderson LJ, Tripp RA. Involvement of toll-like receptor 4 in innate immunity to respiratory syncytial virus. J Virol 2001,75:10730-10737.
11. Puthothu B, Forster J, Heinzmann A, Krueger M. TLR-4 and CD14 polymorphisms in respiratory syncytial virus associated disease. Dis Markers 2006,22:303-308.
12. Tulic MK, Hurrelbrink RJ, Prele CM, Laing IA, Upham JW, Le Souef P, et al. TLR4 polymorphisms mediate impaired responses to respiratory syncytial virus and lipopolysaccharide. J Immunol 2007,179:132-140.
13. Kurt-Jones EA, Popova L, Kwinn L, Haynes LM, Jones LP, Tripp RA, et al. Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus. Nat Immunol 2000,1:398-401.
14. DeVincenzo JP, El Saleeby CM, Bush AJ. Respiratory syncytial virus load predicts disease severity in previously healthy infants. J Infect Dis 2005,191:1861-1868.
15. McConnochie KM, Hall CB, Walsh EE, Roghmann KJ. Variation in severity of respiratory syncytial virus infections with subtype. J Pediatr 1990,117:52-62.
16. Papadopoulos NG, Gourgiotis D, Javadyan A, Bossios A, Kallergi K, Psarras S, et al. Does respiratory syncytial virus subtype influences the severity of acute bronchiolitis in hospitalized infants? Respir Med 2004,98:879-882.
17. Kneyber MC, Brandenburg AH, Rothbarth PH, de Groot R, Ott A, van Steensel-Moll HA. Relationship between clinical severity of respiratory syncytial virus infection and subtype. Arch Dis Child 1996,75:137-140.
18. Brouard J, Freymuth F, Constantini S, Petitjean J, de Schrevel G, Duhamel JF. [Prevalence and clinical aspects of A and B subgroups of respiratory syncytial virus infection. Observation of 8 consecutive epidemics between 1982 and 1990]. Arch Fr Pediatr 1993,50:639-643.