Otro factor a tener en cuenta en la infección por el VIH es el tropismo celular de la cepa viral en cuestión. Durante la infección primaria, se detectan habitualmente aislados virales no inductores de sincitios (NSI) o que utilizan como mecanismo de entrada el correceptor CCR5 (R5), dado que el sistema inmune del individuo es capaz de controlar el crecimiento de las cepas inductoras de sincitios (SI) que utilizan como correceptor de entrada en la célula CXCR4 (X4) [1-3].
En la evolución natural de la infección, las cepas virales que aparecen en estadios más avanzados de la enfermedad, cuando hay una caída importante de linfocitos T CD4+, son las cepas SI/X4 [3, 4]. Así, el paso de aislados NSI/R5 a SI/X4 durante el seguimiento se asocia con una caída de linfocitos T CD4+ [5, 6], lo que sugiere que estas variantes SI/X4 pueden estar directa o indirectamente implicados en los mecanismos desencadenantes de la depleción de los linfocitos T, relacionándose con cargas virales más altas y progresión más rápida a sida [7]. Sin embargo, esta concordancia ha cambiado con los nuevos tratamientos antirretrovirales, de tal forma que los individuos VIH+ sintomáticos, incluso que han estado en categoría clínica C o sida tienen una alta proporción de aislados virales con fenotipo NSI/R5, menos agresivo o citopático.
Además, los individuos VIH+ en estados avanzados de la enfermedad, con cepas virales SI/X4, cuando responden a la terapia antirretroviral se observa la emergencia o un cambio en el fenotipo de la población viral predominante de SI/X4 a NSI/R5, especialmente en aquellos individuos que logran una recuperación del sistema inmune y una supresión de la carga viral [8]. Aunque en el caso de la TARGA se observa una variación de ambas variantes virales SI/X4 y NSI/R5, podría suceder que las cepas virales SI/X4 estén mas afectadas o sean el blanco más fácil para la terapia antirretroviral que las cepas NSI/R5.
Los timocitos expresan en su superficie el receptor de quimiocinas CXCR4, este les hace vulnerables a los aislados virales SI/X4 [9]. Este hecho, puede explicar la marcada disminución de los valores de linfocitos T CD4+ en los individuos VIH+ después de la aparición de cepas mas citopáticas o SI/X4, reflejando la importancia del papel del timo en el mantenimiento de los valores adecuados de linfocitos T CD4+. Además, apoyaría la hipótesis según la cual las cepas SI/X4 serían causantes de una mayor disfunción tímica [10]. De hecho, la cantidad de timocitos infectados y la carga viral son mayores en individuos VIH+ que tienen aislados virales SI/X4. Las diferencias entre las infecciones por cepas X4 o R5 son menos marcadas en adultos que en niños. Esto puede explicarse si se asume que la producción tímica de células T en adultos no es el mayor factor determinante de la cantidad de linfocitos T, o bien por el menor número de timocitos infectados ya que debido a la involución tímica fisiológica del adulto el número de timocitos infectados será menor.
Una pregunta clave es si el cambio del fenotipo viral tras la terapia antirretroviral es el responsable de la recuperación o reconstitución del sistema inmune o si por el contrario es la recuperación o reconstitución del sistema la que hace que se produzca el cambio en el fenotipo de los aislados virales. La razón para que tras el tratamiento antirretroviral se produzca una recuperación preferente de los aislados virales SI/X4 y cambio en la utilización del correceptor no están claros, aunque existen varios mecanismos posibles. Así, hay una relación entre virus, células diana del hospedador y factores microambientales (citocinas, quimiocinas) [11].
Después de una respuesta inmunológica a la terapia antirretroviral, una recuperación o reconstitución del sistema inmune puede ayudar a suprimir las cepas SI/X4. En general, se observa que el cambio del fenotipo de los aislados virales SI/X4 a NSI/R5 va seguido por un incremento en el número de linfocitos T CD4+ y TRECs, y un marcado descenso de los valores plasmáticos de IL-7, de la activación del sistema inmune. Así, el cambio y restricción de los aislados virales puede conducir al descenso de la destrucción de timocitos, permitiendo la reconstitución de progenitores tempranos que finalmente serian liberados a sangre periférica.
En conclusión, podemos afirmar que el sistema inmune tiene la capacidad potencial de controlar la infección por el VIH, activando mecanismos homeostáticos encargados de restaurar las células perdidas y las respuestas inmunes apropiadas para luchar contra el virus en sangre y dentro de las células. A la luz de la literatura publicada hasta el momento, aún no hay respuestas definitivas pero se perfilan nuevas vías prometedoras para mejorar la calidad de vida y la supervivencia de nuestros pacientes. Un mejor conocimiento de los mecanismos virales y de la respuesta inmune implicados en la patogenia de la infección darán paso a nuevos enfoques terapéuticos en torno a las terapias inmunoestimuladoras, permitiendo un control eficaz de la infección. Esto evitaría la evolución clínica de la enfermedad o convertiría a la infección por el VIH en una enfermedad crónica asintomática.
REFERENCIAS
1. Fenyo EM, Albert J and Asjo B. Replicative capacity, cytopathic effect and cell tropism of HIV. AIDS 1989;3:S97-100
2. Simmons G, Clapham PR, Picard L, et al. Potent inhibition of HIV-1 infectivity in macrophages and lymphocytes by a novel CCR5 antagonist. Science 1997;276:276-9
3. Zaitseva MB, Lee S, Rabin RL, et al. CXCR4 and CCR5 on human thymocytes: biological function and role in HIV- 1 infection. J Immunol 1998;161:3103-13.
4. Fauci AS, Pantaleo G, Stanley S and Weissman D. Immunopathogenic mechanisms of HIV infection. Ann Intern Med 1996;124:654-63
5. Kupfer B, Kaiser R, Rockstroh JK, Matz B and Schneweis KE. Role of HIV-1 phenotype in viral pathogenesis and its relation to viral load and CD4+ T-cell count. J Med Virol 1998;56:259-63
6. Spijkerman I, de Wolf F, Langendam M, Schuitemaker H and Coutinho R. Emergence of syncytium-inducing human immunodeficiency virus type 1 variants coincides with a transient increase in viral RNA level and is an independent predictor for progression to AIDS. J Infect Dis 1998;178:397-403
7. Koot M, R. van Leeuwen, R. E. de Goede, I. P. Keet, S. Danner, J. K. Eeftinck Schattenkerk, P. Reiss, M. Tersmette, J. M. Lange, and H. Schuitemaker. Conversion rate towards a syncytium-inducing (SI) phenotype during different stages of human immunodeficiency virus type 1 infection and prognostic value of SI phenotype for survival after AIDS diagnosis. J Infect Dis 1999;179:254-8
8. Galan I, Jimenez J, González-Rivera M, et al. Virological phenotype switches under salvage therapy with lopinavir-ritonavir in heavily pretreated HIV-1 vertically infected children. AIDS 2003:In Press
9. Correa R, Muñoz-Fernández MA. Viral phenotype affects the thymical production of new T-cells in HIV-1 infected children. AIDS 2001;15:1959-1963
10. Ye P, Kourtis AP and Kirschner DE. Reconstitution of thymic function in HIV-1 patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Immunol 2003;106:95-105
11. Fauci AS. Host factors and the pathogenesis of HIV-induced disease. Nature 1996;384:529-34