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Hígado y homeostasia del sistema inmunológico en la cirrosis

Contribución del hígado a la homeostasia del sistema inmunológico

El hígado regula la homeostasis del sistema inmune a través de dos mecanismos:

  1. La vigilancia inmunitaria contra los patógenos transmitidos por el torrente sanguíneo a través de su doble suministro de sangre, evitando así la propagación sistémica de los antígenos microbianos y dietéticos que llegan del intestino [1]. Esta función del hígado está compensada por la tolerancia inmunológica local a material no patógeno exógeno (alimentos) [2].
  2. La síntesis de moléculas solubles esenciales para una respuesta inmune eficaz [3].

Vigilancia inmunológica del hígado

El hígado ejerce su función de vigilancia antimicrobiana a través de diferentes poblaciones de células presentadoras de antígenos (CPA) residentes (células de Kupffer, células endoteliales sinusoidales, y  células dendríticas) y de linfocitos (T, B, NK, NKT) que se organizan de una manera específica para maximizar la detección de patógenos, tanto sistémicos como derivados del intestino [4].

Las células de Kupffer son los macrófagos residentes dentro del espacio vascular sinusoidal (lado intraluminal de la vasculatura) del hígado. Las células de Kupffler mantienen la homeostasis hepática por el aclaramiento circulatorio de microorganismos (bacterias, levaduras o parásitos) por endocitosis, y  también están especializadas en la eliminación de residuos insolubles por fagocitosis a través de una variedad de receptores tales como receptores que pueden unirse ávidamente al componente complementario 3b (C3b) [5]. Las células endoteliales sinusoidales forman un endotelio fenestrado parecido a un tamiz. Estas células son responsables de la eliminación por endocitosis de macromoléculas solubles y residuos coloidales. Las células de Kupffer y las células endoteliales sinusoidales son también células que presentan antígenos, ya que expresan constitutivamente MHC de clase I y II, y receptores coestimuladores; además de moléculas que promueven la captación de antígenos, incluyendo receptores de manosa y receptores scavenger [6-8].

El hígado también contiene varias poblaciones de células dendríticas pero cuya capacidad para impulsar la activación de las células T se encuentra reducida, en parte debido tanto a su estado de desarrollo «inmaduro», como al medio local de citoquinas presentes en el hígado, destacando altos niveles de interleuquina (IL)-10 y bajos IL-12 [9].

Además, el hígado contiene poblaciones de linfocitos T y B residentes y en tránsito que están dispersos por todo el parénquima y los tractos portales, los cuales son importantes en la respuesta inmune adaptativa. Además, el hígado está enriquecido de células asesinas naturales (NK) y NK con receptor TCR (NKT), implicadas en la respuesta inmune innata del hígado [4].Además de conferir una fuerte inmunidad innata local, el hígado es un importante sitio de inducción de respuestas inmunes locales y sistémicas adaptativas mediadas por los linfocitos T, desempeñando un papel crítico en la regulación homeostática del sistema inmune. El delicado equilibrio entre inmunidad y tolerancia, observado en el hígado, es impulsado por varios mecanismos que promueven la no activación y/o apoptosis de los linfocitos T CD4+:

  1. El acceso directo de células T CD8+ virgen a CPA en ausencia de activación de linfocitos T CD4+ [8].
  2. La baja expresión de MHC por las células residentes en el hígado [10].
  3. La alta producción de IL-10 por CPA residentes [11].

Además, la expresión de las moléculas de adhesión facilita el secuestro de células T activadas circulantes por el endotelio del hígado, en particular las células T CD8+ [1].

 Síntesis de moléculas solubles esenciales

El hígado, principalmente a través de sus hepatocitos, es una fuente importante de proteínas implicadas en la respuesta inmune innata y adaptativa [12], que en la mayoría de las ocasiones se sintetizan y secretan en respuesta a diferentes citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo TNF?, IL-6) generadas en el curso de una respuesta inflamatoria sistémica. Entre estas proteínas se encuentran [4]:

  1. Proteínas del sistema del complemento que juegan papeles en la regulación y la etapa efectora de la respuesta inmune, y su activación da lugar a una amplia gama de actividades opsónicas, inflamatorias y citotóxicas.
  2. Receptores de reconocimiento de patrón (PRR) solubles, tales como la proteína C reactiva, la proteína de unión al lipopolisacárido (LPS) o LBP, la proteína de reconocimiento de peptidoglicano, y CD14 soluble (sCD14), los cuales activan el complemento, inducen opsonización y regulan la función celular inmune.
  3. Proteínas de fase aguda (PFA), como la hepcidina, el fibrinógeno y los inhibidores de la proteinasa, las cuales participan en la respuesta inmune innata, y en el control del daño tisular y la reparación durante la inflamación.

Además, las células hepáticas expresan diferentes PRRs unidos a membrana o en el citoplasma celular que reconocen diferentes moléculas bacterianas y virales [4], tales como los Toll like Receptors (TLRs), los Nucleotide binding oligomerization domain (NOD)-Like Receptors (NLRs) o los RIG I-Like Receptors (RLRs). Así, los TLRs detectan la presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs, por sus siglas en inglés), producidos y liberados a partir de un intestino permeable, y patrones moleculares asociados a daños (DAMPs), liberados de células hepáticas necróticas, a nivel extracelular (membrana citoplasmática o endosomas); mientras que los NLRs y RLRs harían lo propio a nivel citoplasmático. La detección de PAMPs o DAMPs por parte de las PRRs estimularía la liberación de factores inflamatorios, citoquinas, quimioquinas, etc facilitando así la respuesta inflamatoria y la activación de la respuesta inmune innata y adaptativa por parte del huésped (Figura 1).

Figura 1. Patogenia de la inflamación sistémica en la cirrosis (Adaptada de Albillos et al. J Hepatol 2014,61:1385-1396).

Inflamación sistémica inducida por cirrosis

En la cirrosis avanzada, las células inmunitarias del huésped son estimuladas por PAMPs y DAMPs. La activación de los PRRS conduce a la expresión de moléculas de superficie de activación (receptores de citoquinas, moléculas de adhesión) sobre células inmunitarias y la regulación positiva de citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento que se liberan para reclutar y activar células inflamatorias. Por ejemplo, TLR4 se expresa en todos los tipos de células del hígado y esta probablemente implicado en la captación y eliminación de endotoxinas, y la producción de citoquinas pro-inflamatorios y anti-inflamatorios [4]. Destacar que, no sólo las bacterias vivas, sino también la afluencia episódica y persistente de PAMPs (incluyendo LPS, lipopéptidos, glicopolímeros, flagelina y ADN bacteriano) a la circulación hepato-esplácnica contribuyen a la respuesta inflamatoria sistémica [13-16] (Figura 1).

El reconocimiento inmunitario de las bacterias y los PAMPs en la cirrosis ocurre localmente en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), en los ganglios linfáticos mesentéricos (MLN) y en la sangre periférica [17, 18]. Además, las células inmunitarias ya activadas en el GALT y MLN pueden entrar en el torrente sanguíneo y propagar la respuesta inflamatoria sistémica [17, 18] (Figura 1). Todo esto conduce a un aumento de la producción de una amplia gama de moléculas, incluyendo numerosas citoquinas pro- y antiinflamatorias, quimiocinas, moléculas de adhesión celular e inmunorreceptores que terminan induciendo la respuesta inmune adaptativa.

La activación persistente in vivo de las células inmunes circulantes, en la cirrosis, se apoya en la presencia de [4]:

  1. Neutrófilos, mostrando un aumento de estallido respiratorio y expresión de CD11b.
  2. Monocitos, mostrando un aumento de la expresión en superficie de HLA-DR y moléculas de activación/coestimulación como CD80 y CD86, así como la regulación positiva de las vías y el aumento de la producción de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, TNF ?, IL-6).
  3. Linfocitos T, mostrando una mayor expresión en membrana de antígenos de activación que están polarizados a la producción aumentada de IFN?, TNF? e IL-17.
  4. Linfocitos B, mostrando una mayor expresión de marcadores de activación/coestimuladores, HLA-DR y CD86, y aumento de la respuesta a citoquinas e hiperglobulinemia.

Estas células inmunes activadas circulantes eventualmente se convierten en las responsables de que aumente la concentración en sangre de citoquinas proinflamatorias tales como TNF?, receptores solubles I y II de TNF?, IL-1?, IL-6 e IFN?, IL-17, así como ICAM-1 y VCAM -1, presentes en los modelos experimentales de cirrosis y en la enfermedad [4]. La gravedad del estado de inflamación sistémica es paralela a la de la propia cirrosis, evaluada por la escala de Child-Pugh, particularmente intensa en la cirrosis con ascitis [4].

El papel de las citoquinas depende del equilibrio entre los niveles séricos de éstas y los de sus inhibidores, como las formas solubles de los receptores de citoquinas. La desregulación intensa del sistema inmune en la cirrosis implica un aumento concomitante de citoquinas en suero (es decir, TNF?, IL-6) y en sus receptores solubles (es decir, sTNFRI, sTNFRII, sgp130). La cirrosis se ha asociado con el aumento de la expresión sérica de la forma soluble del receptor de IL-6, sgp130, que es un potente inhibidor de la señalización de IL-6 [19]. Esto podría explicar la resistencia a la IL-6, mostrada por los pacientes con cirrosis, y la respuesta de fase aguda resultante a esta citoquina [20, 21].

Por otro lado, el grado de expansión de monocitos activados, células T activadas y células B de memoria en la sangre periférica puede correlacionarse con la presencia de marcadores subrogados de translocación bacteriana, tales como el aumento de LBP o sCD14 en el suero de pacientes con cirrosis y ascitis [14, 22, 23]. Del mismo modo, el papel crítico de la translocación bacteriana y la activación de las células inmunes y la respuesta inflamatoria en la cirrosis se apoya en la correlación entre el crecimiento bacteriano en el MLN y el fenotipo proinflamatorio de monocitos circulantes y linfocitos T en ratas cirróticas con ascitis [17].

Referencias

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  4. Albillos A, Lario M, Alvarez-Mon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction: distinctive features and clinical relevance. J Hepatol 2014,61:1385-1396.
  5. Gregory SH, Cousens LP, van Rooijen N, Dopp EA, Carlos TM, Wing EJ. Complementary adhesion molecules promote neutrophil-Kupffer cell interaction and the elimination of bacteria taken up by the liver. J Immunol 2002,168:308-315.
  6. Smedsrod B, Pertoft H, Gustafson S, Laurent TC. Scavenger functions of the liver endothelial cell. Biochem J 1990,266:313-327.
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