Publicado en 2003: Correa R, Resino S, and Muñoz-Fernández MA. Increased Interleukin-7 plasma levels are associated with recovery of CD4+ T cells in HIV-infected Children. J Clin Immunol 2003, 23 (5): 401-406 (A; FI =2.59).
Para caracterizar mejor la IL-7 como un posible nuevo marcador de progresión de enfermedad, se elaboró un estudio longitudinal con 4 niños VIH+ (con distinta evolución inmunológica y virológica) para evaluar los cambios en los niveles de IL-7 con respecto a los valores de TREC, las células T CD4+, la CV y el fenotipo de los aislados virales.
En todos los casos, el seguimiento duró varios años, y las diferentes variables se midieron cada 3 ó 6 meses (Figura 1). Todos los niños VIH habían recibido terapia antirretroviral durante el curso de la enfermedad. (Figura 1), por lo que se esperaba que el número de células T CD4+, CV, TREC e IL-7 estuvieran influenciados por el tratamiento antirretroviral. En los 4 niños estudiados, cuando las células T CD4+ descendían por debajo del 5-10% tuvieron un marcado incremento de los niveles de IL-7 (Figura 1). Con la TARGA, el drástico descenso y a veces supresión de la CV llevaba en todos los casos a una recuperación de las células T CD4+. Este incremento en las células T CD4+ fue concomitante con el incremento en los valores de TREC, y se seguía de un descenso en IL-7, volviendo a los niveles previos a la caída de las células T CD4+.
También se evaluó la aparición de aislados virales inductores de sincitios (SI) en células MT-2 de los 4 niños,, observándose que todos tenían aislados SI antes de comenzar con la TARGA. Posteriormente el fenotipo viral SI cambió a no inductores de sincitios (NSI) en todos los niños VIH solamente después de responder satisfactoriamente a la TARGA (Figura 1). También se observó un marcado incremento en el número de células T CD4+ y de TREC, y una caída de la CV e IL-7 antes del cambio del fenotipo viral de SI a NSI. En todos estos cambios observados, el control de la Cv gracias a la TARGA es el factor determinante.
Figura 1. Evolución de células T CD4+ , CV (copias/ml), TREC por 105 CMSP y valores de IL-7 en los 4 niños-VIH incluidos en el estudio de seguimiento. Las líneas verticales representan el inicio o el cambio a un nuevo tratamiento antirretroviral. SI: inductor de sincitios; NSI: no inductor de sincitios; CV = carga viral.
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La IL-7 es una citocina producida por las células estromales del timo y la médula ósea, y los queratinocitos del timo [1-3] que contribuye a la regulación de la homeostasis de las células T de sangre periférica [4, 5]. La IL-7 también está implicada en la diferenciación de timocitos a células T maduras [6] y en estimular la diferenciación, supervivencia y/o expansión de las células T en la periferia [7, 8]. En el estudio realizado, los valores de células T CD4+ en los niños VIH+ correlacionaron inversamente con los valores plasmáticos de IL-7. Valores plasmáticos altos de IL-7 se asociaron a valores bajos de células T CD4+, en concordancia con otros estudios realizados en individuos adultos VIH [4, 5, 9-11]. Además, los cambios en los números de células T CD4+ como respuesta a la TARGA fueron seguidos por cambios opuestos en los valores de IL-7, por lo que la IL-7 podría ser el principal candidato responsable de este mecanismo de homeostasis [12]. Estos datos sugieren que la IL-7 es un indicador de la depleción o caída de las células T CD4+, y consecuentemente, un posible marcador de progresión de la enfermedad. A este respecto, la caída de las células T CD4+ circulantes induciría la producción de IL-7, que podría estimular la producción de novo de células T por parte del timo [8, 13]. Sin embargo, los resultados en niños VIH+ muestran que cuando la CV está alta, los valores de IL-7 se mantienen altos pero se observa que no afectan a la producción de células T. Solo cuando la CV es muy baja, tiene lugar un incremento de las células T CD4+. Este hecho podría reflejar el efecto inhibitorio del VIH sobre la función tímica [14] o que la IL-7 podría además aumentar la infección de los timocitos por el VIH [6]. De este modo, es necesario un marcado descenso o supresión de la CV para permitir al timo recuperar los valores de células T CD4+ [12].
Los resultados obtenidos a lo largo de esta Memoria indican que la TARGA permite un cambio en el fenotipo de la población viral predominante de SI/X4 a NSI/R5 en los niños infectados verticalmente por el VIH en un estado avanzado de la enfermedad y con aislados virales con fenotipo SI/X4. Esto es particularmente evidente en niños que presentan una marcada caída de la CV o una supresión de la replicación viral (CVi) [15, 16]. Interesantemente, los datos presentados muestran altos valores de IL-7 en plasma y fenotipo viral SI en niños infectados por el VIH. La IL-7 es producida en respuesta a la depleción o caída de las células T CD4+ [4, 5], facilitando de este modo la producción de nuevas células T [13], y favoreciendo indirectamente el tropismo de los aislados virales por las células T. Además, se ha mostrado que la IL-7 tiene un efecto diferencial en la replicación de los aislados SI/X4 y NSI/R5 [17]. Por tanto, el incremento in vivo de los valores de IL-7 puede llevar a la selección de variantes SI/X4. Esto podría ayudar a explicar la correlación entre la aparición de variantes SI/X4 y el descenso de los valores de células T CD4+, y por qué las variantes SI/X4 aparecen más tarde en el curso de la infección [10, 18].
La IL-7 puede ser considerado un factor causal de la aparición de las variantes virales SI/X4 [10]. IL-7 induce la estimulación de las células T primarias y los timocitos, y por tanto, la expresión substancial del VIH latente aunque con un efecto mínimo en el fenotipo celular [19]. A este respecto, IL-7 ha sido presentado como inductor dosis dependiente de la producción de beta-quimiocinas (MIP-1a, MIP-1b, y RANTES) en cultivos de CMSP de pacientes VIH con >200 células T CD4+/mm3 [20]. Por otro lado, la principal consecuencia de la variación viral durante la infección por el VIH es el desarrollo de virus SI/X4 [21]. La aparición de variantes SI/X4 puede ser favorecida porque los aislados SI/X4 utilizan el correceptor CXCR-4 además del CCR-5. De este modo, los aislados SI/X4 no serian inhibidos por MIP-1a, MIP-1b, y RANTES [22] y podrían escapar de la presión ejercida por el sistema inmune. Por tanto, IL-7 podría incrementar la infección por el VIH favoreciendo la aparición de variantes SI/X4, acompañado de un descenso en el número de células T CD4+ [23, 24], y la progresión a sida y/o muerte [25, 26].
La razón para la supresión preferencial de los aislados SI/X4 y el cambio en el correceptor usado por el virus aún no está clara. Se han sugerido varios mecanismos. Por un lado, hay una relación entre los factores virológicos, las células diana del hospedador y el ambiente microcelular (citocinas y quimiocinas) [27]. Un mecanismo inmune puede contribuir a la supresión selectiva de los aislados SI/X4. Por otro lado, el descenso de las células T CD4+ en presencia de virus SI/X4 podría resultar en un efecto inhibitorio de estos aislados SI/X4 sobre la función tímica [17]. Este efecto depende de la habilidad de los virus SI/X4 para infectar precursores de células T utilizando receptores CXCR-4, los cuales se expresan mucho en timocitos inmaduros [28].
Con la respuesta óptima a la TARGA, una recuperación de la respuesta inmune puede ayudar a suprimir las cepas SI/X4. Así, los resultados obtenidos muestran que el cambio del fenotipo viral mayoritario de SI a NSI es seguido por un incremento en el número de los TREC, un incremento en los valores de células T CD4+ y un marcado descenso de los valores plasmático de IL-7. Esto explicaría los valores bajos de IL-7 y el alto número alto de TREC en sangre periférica observados en niños con aislados virales NSI/R5. No obstante, el cambio y restricción de los aislados NSI/R5 puede permitir la reconstitución de los progenitores tempranos que finalmente serían liberados a sangre periférica. Además, los valores plasmáticos de IL-7 caen y vuelven a los valores basales al mismo tiempo que se produce un incremente de células T CD4+. Este hecho puede ser el resultado de una vuelta a los valores normales de células T CD4+, según el mecanismo homeostático propuesto para la IL-7, de acuerdo con otros procesos de recuperación inmune en otras inmunodeficiencias [8, 29].
Los datos claramente sugieren que la cuantificación de IL-7 podría ser un marcador importante para el seguimiento de la dinámica del VIH y un marcador inmunológico efectivo de la evolución de la enfermedad. Sin embargo, es importante remarcar que las citocinas no son marcadores ideales de la progresión de la enfermedad debido a su papel pleiotrópico. Además, los valores de células T CD4+ son el mejor marcador inmunológico de progresión de la enfermedad en el seguimiento de la infección por el VIH debido a que su cuantificación es más rápida, más fidedigna, y más fácil de interpretar que la cuantificación de citocinas. La IL-7 podría ser un marcador adicional de la progresión de la enfermedad debido a su excelente correlación con los valores de células T CD4+.
Previamente, se ha demostrado una asociación entre los valores de TREC en sangre periférica y el número de células T virgen en niños VIH+ [30]. En esta Memoria, se ha observado que el incremento de células T CD4+ es concomitante con los valores de TREC, indicando que la fuente de esos células T CD4+ es mayoritariamente el timo. Este incremento en la producción podría ser debido a la estimulación del timo por los altos valores de IL-7 en ausencia del efecto inhibitorio de una elevada CV o de un aislado viral con fenotipo SI. Este hecho es apoyado por un estudio reciente que demuestra que IL-7 exógena estimula la función tímica, medida como el incremento de la frecuencia de TREC en timos fetales y de recién nacidos [13].
Conclusión
Hay una correlación entre la depleción o caída de las células T CD4+, el descenso de los valores de TREC y el incremento de los valores plasmáticos de IL-7 y fenotipo SI/X4. La consecución de una reconstitución y un sistema inmune funcional podría conducir a cuasiespecies virales menos citopáticas.
Referencias
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