Incidencia de neumonía entre los niños infectados por VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad

Publicado en: Micheloud D, Álvaro-Meca A, Jensen J, Díaz A, Resino S ^(*). Trend of pneumonia incidence among children infected with HIV in the era of highly active antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis J 2012 31(6):599-601.

Publicado en la Tesis Doctoral de Julia Jensen (Evolución de los eventos clínicos asociados y no asociados a SIDA en niños infectados por el VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad. Universidad Complutense de Madrid. Febrero de 214).

INTRODUCCIÓN

La TARGA ha demostrado ser altamente eficaz en la supresión de la CV y en el aumento de recuento de linfocitos T-CD4⁺ en los niños infectados por el VIH (1). En los países desarrollados, el número de niños infectados por el VIH que reciben TARGA ha aumentado desde 1996, y paralelo a ello ha habido una disminución de enfermedades oportunistas, de la morbilidad, de las hospitalizaciones y de la muerte relacionadas con la infección por el VIH (2, 3). La disminución de las infecciones oportunistas se debería tanto al uso de la TARGA (2, 4) como a la quimioterapia preventiva que ha contribuido a disminuir las complicaciones de las infecciones oportunistas (5, 6).

La neumonía es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en niños de todo el mundo y sigue siendo una causa importante de hospitalización y muerte en los pacientes infectados por el VIH incluso en la era TARGA (7), sobre todo en niños con recuento de linfocitos T-CD4⁺ persistentemente bajos (4).

Al estudiar las neumonías en los pacientes infectados por el VIH consideraremos por un lado, las neumonías definitorias o asociadas a SIDA (ADP) entre las que contamos las neumonías recurrentes debidas a infección bacteriana grave, que aparece en las etapas avanzadas de la inmunosupresión pero también las debidas a Mycobacterium tuberculosis y Pneumocystis jirovecii y otros microorganismos oportunistas. Por otro lado consideramos las neumonías no definitorias o no asociadas a SIDA (non-ADP) que las equiparamos a la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), las cuales son una causa importante de muerte y hospitalización tanto en la población pediátrica general como en niños infectados por el VIH (8).

Clásicamente, la etiología de la NAC ha sido relacionada con la edad del niño. La prevalencia global de infecciones virales en la NAC es de 14-62%, más elevada en niños menores de 2 años y su relevancia disminuye con la edad. El virus respiratorio sincitial es el más frecuente, pero otros virus como rinovirus, parainfluenza, influenza y adenovirus son también agentes prevalentes. El Streptococcus pneumoniae es el principal agente bacteriano de la NAC. La prevalencia comunicada de etiología neumocócica en la NAC varía según los métodos diagnósticos utilizados y alcanza el 37-44%. Afecta a todos los grupos etarios y puede producir enfermedad de mayor gravedad que los microorganismos atípicos como, Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) y Chlamydia pneumoniae (Ch. pneumoniae). Estos últimos se identifican en el 6-40% de los casos de NAC y son más habituales en niños entre 5 y 15 años (9, 10).

Los pacientes con enfermedades subyacentes tienen en general una mayor incidencia de neumonía y estas cursan con mayor gravedad que en los niños sanos. El espectro etiológico en los casos de NAC en esta población depende de la gravedad de las alteraciones anatómicas y fisiológicas, y el grado de inmunosupresión. En ellos, los agentes etiológicos habituales de la NAC continúan siendo los más prevalentes, pero tienen mayor relevancia que en niños sanos las infecciones pulmonares por bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y por microorganismos respiratorios de baja virulencia como H. influenzae no tipificable. En los niños con mayor grado de inmunosupresión, se debe considerar además los microorganismos oportunistas, como estreptococos alfa hemolíticos orales, Pneumocystis jirovecii, Legionella pneumophila, citomegalovirus y hongos (8).

Hasta ahora, ha habido algunos trabajos que analizaron la tendencia de la incidencia de neumonía en EEUU, Reino Unido e Italia entre los niños infectados por el VIH en la era TARGA (7, 11-13), pero no hay datos españoles.

El objetivo del estudio fue evaluar la tendencia de la tasa de diagnósticos de neumonía en niños infectados por el VIH en España durante la era TARGA, y compararlos con niños VIH seronegativos.

PACIENTES Y MÉTODOS

Población de estudio

Se realizó un estudio retrospectivo en los niños infectados por el VIH menores de 17 que tenían al menos una hospitalización en un hospital español entre el 1 de enero de 1997 y 31 Diciembre 2008.

Los estudios realizados son de carácter retrospectivo sobre la población pediátrica española infectada por el VIH (<17 años). El número total de admisiones hospitalarias en el período estudiado fue de 40.482.718, de los cuales 4.607.894 fueron menores de 17 años y 1307 fueron pacientes menores de 17 años con infección por el VIH. Además, a partir del CMBD (Conjunto Mínimo Básico de datos) se seleccionaron 4 niños VIH seronegativos por cada niño infectado por el VIH, macheados por género y edad, como grupo control de los niños infectados por el VIH.

Los datos se obtuvieron de los registros del sistema de información del Conjunto Mínimo Básico de Datos de hospitalización (CMBD) de los hospitales en España, proporcionada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e igualdad de España (www.msc.es). El CMBD es una base de datos clínica y administrativa con información obtenida en el informe de alta hospitalaria de los pacientes ingresados en hospitales españoles públicos y privados, con una cobertura estimada de 97,7% de los ingresos hospitalarios totales en los hospitales públicos y 25% en los hospitales privados (14). No tenemos datos para estimar la proporción de niños infectados por el VIH que reciben atención en hospitales privados. Sin embargo, la gran mayoría de los niños infectados por el VIH son tratados por el sistema de salud pública de España y, por lo tanto, podemos asumir que todos los niños infectados por el VIH en España recibieron atención médica en los hospitales públicos españoles.

Datos y tratamiento

Los hospitales españoles registran desde principios de los años 1990, por normativa ministerial, el denominado CMBD de cada paciente atendido en cada hospital del país, especialmente los de carácter público. Dicho conjunto de datos fue aprobado para los hospitales del Sistema Nacional de Salud en Diciembre de 1987 por el Consejo Interterritorial y reúne información relativa a las características de los pacientes atendidos (edad, sexo y lugar de residencia), al episodio de hospitalización (centro, fecha y tipo de ingreso, fecha y circunstancias de alta, financiación y servicio al alta), a los diagnósticos de los pacientes y a los procedimientos realizados durante su hospitalización.

El Registro de altas de hospitalización incluye todas las altas producidas en los Hospitales públicos generales. Comprende a los hospitales de la red de utilización pública y o administrados públicamente o con concierto sustitutorio (actividad básicamente destinada a cubrir la asistencia de un área de población protegida por el sistema público). También se encuentran entre ellos los hospitales monográficos que forman complejo con hospitales generales. Los datos contenidos en el registro son los establecidos en el CMBD al alta hospitalaria.

Los diagnósticos y los procedimientos recogidos se codifican siguiendo la Clasificación Internacional de Enfermedades, en su modificación clínica 9ª Revisión (CIE-9-MC). La Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión, Modificación Clínica es una clasificación que asigna códigos a diagnósticos y procedimientos asistenciales. Basados en la 9ª Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, los códigos de la CIE-9-MC (disponible en http://www.icd9data.com/2007/Volume1/140-239/default.htm) constituyen los inputs de información básicos para poder agrupar distintos contactos asistenciales o pacientes en diversos sistemas de clasificación de pacientes, como por ejemplo los GRD. Esta base de datos ha sido utilizada anteriormente en otros estudios publicados en revistas médicas internacionales (15, 16).

Todos los pacientes con los códigos CIE-9-MC: 042 y V08, que corresponde a la infección por el VIH, en cualquier diagnóstico (ya sea primaria o secundaria), fueron seleccionados como grupo de estudio.

El episodio índice se define como el primer registro de un paciente en el conjunto de altas hospitalarias. Cada paciente fue identificado por un número de historia clínica único en cada hospital cada año. Los datos en el CMBD son anónimos y por lo tanto, es imposible determinar si el mismo paciente fue hospitalizado en más de una ocasión en diferentes años de calendario. Además, en el CMBD es imposible identificar la admisión de una misma persona en diferentes hospitales. Los reingresos que se produjeron en el mismo hospital fueron excluidos de este estudio. Solo se tuvo en cuenta el primer evento.

Variable exposición

En este estudio, se dividió el período de estudio desde 1997 hasta 2008 en tres subperíodos de calendario de acuerdo con el uso generalizado de TARGA en los niños (a principios del período TARGA: 1997-1999, a mitad de periodo TARGA: 2000-2002, y en el periodo que denominamos de TARGA tardío: 2003-2008):

1. Periodo de TARGA temprano (1997-1999), cuando los primeros inhibidores de la proteasa fueron introducidos (por ejemplo, indinavir, saquinavir, ritonavir, etc), con un porcentaje inferior al 50% de los niños en tratamiento con TARGA.

2. Periodo de TARGA medio (2000 -2002), cuando se inició una simplificación de la TARGA y se introdujeron los regímenes con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ej: liponavir/ritonavir, efavirenz, etc), con un porcentaje de más del 75% de los niños infectados por el VIH en tratamiento con la TARGA (17).

3. Periodo de TARGA tardío (2003-2008), cuando se iniciaron los nuevos regímenes de TARGA basados en coformulación de antirretrovirales (es decir, Atripla®, Truvada®, Kivexa®, etc), con aumento de la adhesión y la eficacia de la TARGA (17).

Variables desenlace

Se analizaron dos tipos de variables de resultado principales o episodios de índice de acuerdo a los códigos CIE-9-MC:

a) Se consideró neumonía asociada a SIDA (ADP) a los códigos 011 (tuberculosis pulmonar), 031.0 (enfermedad pulmonar debido a otras micobacterias), 136.3 (Pneumocystosis), 112.4 (candidiasis pulmonar), 114.0 (coccidioidomycosis pulmonar primaria), 114.4 y 114.5 (coccidioidomycosis pulmonar crónica), 117.5 (Cryptococcus neoformans), 115.15 (neumonía por Histoplasma duboisii), 115.05 (neumonía por Histoplasma capsulatum), 115.95 (neumonía por Histoplasmosis no especificada), 130.4 (neumonitis por toxoplasmosis), 484.6 (neumonía por aspergillosis), 117.3 (Aspergillosis).

b) Se consideró neumonía no asociada a SIDA (non-ADP) a los códigos 480.XX (neumonía viral), 481.XX (neumonía neumococica), 482.XX (otras neumonías bacterianas), 483.XX (neumonía debido a otros microorganismos específicos), 485.XX (bronconeumonía por organismos no especificados), 486.XX (neumonía por organismos no especificados), 487.0 (Influenza).

Estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España

La estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España se hizo a partir de dos registros oficiales (Tabla 1):

a) El número de niños infectados por el VIH en la Comunidad de Madrid suministrado por la Cohorte de Madrid de niños con infección por el VIH (Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la Comunidad de Madrid).

b) El número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España suministrada por el Registro Nacional de Casos de SIDA (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III).

Tabla 1. Estimación del número de casos de niños infectados con VIH por año en España.

SIDA, síndrome de inmunodeficiencia humana; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. (*): Número de niños infectados por el VIH con y sin diagnóstico de SIDA en la cohorte de Madrid (datos de la Cohorte de Madrid de niños infectados por el VIH- Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la comunidad de Madrid). (^†): Número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España (datos del registro nacional español de SIDA, centro nacional de epidemiología ISCIII). (^‡): Estimación del número de niños infectados por el VIH en España sin diagnóstico de SIDA (AIDS-S ^† x Non-AIDS-M/AIDS-M ratio). (^§): Estimación del número de niños infectados por el VIH en España (AIDS-S ^† + Non-AIDS-S ^‡).

Análisis estadístico

Los diagnósticos fueron asignados a un grupo de acuerdo al momento en que el diagnóstico inicial se hizo. Posteriormente se calculó el número de eventos por cada 1000 niños/año durante el tiempo de observación en cada período.

Se utilizó el número de diagnósticos de un evento concreto en los niños infectados por el VIH en cada periodo (todo el seguimiento o período de calendario) como numerador. El denominador fue diferente de acuerdo con el tipo de tasa calculada.

Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños con ingreso hospitalario/año en un período de seguimiento, se utilizó el número estimado de niños infectados por el VIH con un alta hospitalaria en España.

Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños infectados con VIH/año, se utilizó el número estimado de todos los niños infectados por el VIH en España, dentro de cada año y en cada periodo de calendario, como se describió en el apartado anterior.

Las tasas de diagnóstico fueron calculadas y comparadas por regresión de Poisson ajustando por edad y sexo. El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico R (versión 2.9.1), el cual es un programa de lenguaje informático libre de programación y entorno de software para estadística informáticas y gráficas (GNU General Public License, disponible en: http://www.r-project.org/). Todas las pruebas fueron de 2 colas con p menor 0.05 considerado como significativo.

RESULTADOS

Características de la población de estudio

En este estudio, se incluyeron 1307 niños infectados por el VIH con al menos un episodio de hospitalización en España entre 1997 y 2008. La mediana de edad fue de 8 años (rango intercuartil (IQR)= 7) en 1997-2008, pasando de 6 años (IQR= 7) en el período 1997-1999 a 10 años (IQR= 10) en el período 2003-2008. De todos ellos, 168 niños tuvieron 180 diagnósticos de neumonía, incluyendo 137 de no-ADP y 43 diagnósticos ADP (Figura 1). Por otra parte, también se incluyó un grupo de control de 5.228 niños no infectados por el VIH. De ellos, 180 niños tuvieron no ADP y 6 niños ADP (tuberculosis).

Figura 1. Diagrama de flujo para la selección de los niños infectados por el VIH (casos) y los niños VIH-negativos (controles) de menos de 17 años de edad y los diagnósticos de neumonía entre 1997 y 2008.

Los niños infectados por VIH tenían una mayor tasa global de neumonía (eventos por cada 1.000 niños con ingreso en el hospital/año) que en los niños no infectados por el VIH (Tabla 2, p <0,001). Los niños infectados por VIH tenían también tasas más altas de non-ADP y ADP que los niños no infectados por VIH (Tabla 2, non-ADP: p<0,001, y ADP: p<0,001). Por otra parte, los niños infectados por VIH tuvieron mayor tasa de non-ADP que de ADP (Tabla 2, p<0,001).

Table 3. Summary of the number and rates of pneumonia diagnoses (events per 1,000 children with hospital admission/year) in HIV-infected children and HIV-uninfected children in Spain from 1997 to 2008.

	HIV-uninfected children		HIV-infected children
Description	No.	Rate (95%CI)	No.	Rate (95%CI)
Non-AIDS defining pneumonia (non-ADP)	180	34.43 (29.40; 39.45) *	137	104.82 (87.26; 122.37) †, *
AIDS defining pneumonia (ADP)	6	1.14 (0.22; 2.06)	43	32.90 (23.06; 42.73)†
All pneumonies (Non-ADP plus ADP)	186	35.57 (30.46; 40.69)	180	137.72 (117.60; 157.84)†

Abbreviations: Rate, events per 1,000 children with hospital admission/year; 95%CI, 95% of confidence interval. (†): Significant differences between groups of study within a pneumonia diagnosis category (p<0.001). (*): Significant differences between Non-ADP and ADP categories within a study group (p<0.001).

Tasas de neumonía entre los niños infectados por VIH en España

La tasa global de neumonía (eventos por cada 1.000 niños infectados por el VIH/año) en todo el período de seguimiento (1997-2008) fue de 13,77 (95% de intervalo de confianza (95CI%)= 11,75; 15,78). La tasa de non-ADP fue de 10,48 (95CI%= 8,72; 12,23) y la tasa de ADP fue de 3,28 (95CI%)= 2,30; 4,27).

La tasa de neumonía disminuyó de 1997-1999 a 2003-2008 y del período 2000-2002 a 2003-2008 (Figura 2A, p<0,001). Cuando se compararon dentro de cada categoría de neumonía, la tasa de non-ADP disminuyó de 1997-1999 a 2003-2008 (Figura 2B, p<0,001), y la tasa de ADP tuvo la misma tendencia de 1997-1999 a 2003-2008 (Figura 2C, p<0,001). Por otra parte, los diagnósticos non-ADP disminuyeron de 1997-1999 a 2000-2002, aunque no alcanzó significación estadística (Figura 2B, p=0,081). Por último, cuando comparamos las dos categorías de diagnósticos de neumonía, las tasas de non-ADP fueron más altas que las tasas de ADP en el conjunto de seguimiento y dentro de cada período de calendario (Figura 2B y 2C , p<0,001 ).

Figure 1. Summary of the epidemiologic trend of pneumonia (events per 1,000 HIV-infected children/year) among HIV-infected children in Spain from 1997 to 2008.

DISCUSIÓN

En nuestro estudio, los niños infectados por el VIH tenían una tasa global de neumonía (ADP y no ADP) de aproximadamente 4 veces mayor que en los niños no infectados por VIH, aunque la tasa de neumonía entre los niños infectados por el VIH cayeron drásticamente a lo largo de la era TARGA (aproximadamente 3 veces menor en 2003-2008 que en 1997-1999). A pesar de ello, la incidencia de la neumonía en el último período del calendario (2003-2008) sigue siendo mayor en los niños infectados por el VIH que en la población general (5, 18).

La neumonía es un problema importante de salud pública y una de las principales causas de muerte en los niños, que tiene un gran impacto en la asignación de recursos en los servicios de salud (19). La neumonía también es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad entre los pacientes infectados por el VIH en la era TARGA (7), sobre todo en niños con recuentos de linfocitos T-CD4⁺ persistentemente bajos (4). La neumonía definitoria de SIDA (ADP), que ocurre en etapas avanzadas de la inmunosupresión, y la neumonía no definitoria de SIDA (non-ADP), o neumonía adquirida en la comunidad, son unas de las principales causas de muerte y hospitalización en niños infectados por el VIH (8).

En nuestro estudio, los niños infectados por el VIH tuvieron una tasa global de neumonía (ADP y non-ADP) 4-veces más alta que los niños VIH seronegativos, pero la tasa de neumonía en los niños infectados por el VIH disminuyó de forma importante durante toda la era TARGA (aproximadamente 3 veces menor en 2003-2008 que en 1997-1999). A pesar de ello, la incidencia de neumonía en el último período de calendario (2003-2008) continuaba siendo superior en niños infectados por el VIH que en la población general (5, 18).

La neumonía definitoria de SIDA (ADP) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en niños infectados por el VIH (7). En nuestro estudio, los niños infectados por el VIH tuvieron un mayor riesgo de ADP que la población general, incluso en la era TARGA; aunque la tasa de ADP disminuyó alrededor de 4 veces durante el último período calendario (2003-2008). Esto pudo ser debido a un uso creciente de TARGA y a la subsecuente reconstitución inmune de estos niños (4, 7, 20).

Los niños infectados por el VIH también presentan infecciones bacterianas y virales habituales en niños sanos (8). En nuestro estudio, la tasa de diagnósticos de non-ADP fue 3 veces mayor en los niños infectados por el VIH que en el grupo control, pero la tasa de ADP en niños infectados por el VIH disminuyó con el uso generalizado del TARGA (alrededor de 3,5 veces más bajo en 2003-2008). La reconstitución inmune producida por la TARGA ha demostrado ser un factor de protección muy importante contra las neumonías (21). Sin embargo, un dato relevante a tener en cuenta es que los diagnostico de non-ADP representaron más del 50% de todos los diagnósticos de neumonía en los niños infectados por el VIH en España, y la incidencia de non-ADP en el último período calendario (2003-2008) continuo siendo más alta en niños infectados por el VIH que en la población general (aproximadamente 2-veces mayor) (18). Esto podría ser debido a la falta de reconstitución inmune total durante la TARGA y a la subsecuente linfopenia persistentes de linfocitos T-CD4⁺ que se observa en un pequeño porcentaje de estos pacientes en trabajos previos (1).

Este estudio tiene varias limitaciones que condicionan la interpretación de los datos mostrados en esta tesis:

1.- Diseño del estudio: Los datos de esta tesis han sido obtenidos de un estudio retrospectivo, que proporciona información valiosa sobre las tendencias de eventos relacionados y no relacionados con SIDA en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, no tenemos acceso a los datos clínicos del paciente (régimen de tratamiento antirretroviral, duración de la TARGA, recuento de linfocitos T-CD4⁺, CV, categoría diagnostica de la OMS, etc.) que podrían contribuir a interpretar los resultados.

2.- Fuente de los datos: El CMBD es una extensa base de datos clínicos que son anónimos y no se puede identificar si el mismo paciente es hospitalizado más de una vez en años diferentes y en distinto hospital. Sin embargo, si hemos sido capaces de identificar todos los ingresos hospitalarios para el mismo paciente en el mismo año a través del código de identificación de cada paciente, el cual no varía dentro del mismo año. Esto podría haber causado una ligera sobreestimación de nuestros resultados. Nosotros, sin embargo, consideramos que el uso de esta base de datos se justifica debido a que el CMBD es útil para determinar la magnitud y la tendencia de eventos relacionados y no relacionados con SIDA durante el período estudiado.

3.- Población VIH de referencia para calcular las tasas: No hay datos exactos del número total de niños infectados por el VIH porque no hay datos fiables de infección por el VIH en España. Sin embargo, se utilizó una estimación bastante aproximada del número de niños infectados por el VIH en España a través de un cálculo a partir de 2 bases de datos fiables (El Registro Nacional Español de SIDA y el Registro de la Cohorte de Niños infectados por el VIH de la Comunidad de Madrid).

En conclusión, La tasa de neumonía disminuyó entre los niños infectados por el VIH durante la era TARGA, pero aún sigue siendo mayor que en la población pediátrica general. Las non-ADP siguen siendo un problema de salud significativo para los niños infectados por el VIH.

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