La sepsis, es una respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) de causa infecciosa. Cuando esta se acompaña de daño en al menos un órgano, se denomina sepsis grave. Si además se constata la presencia de shock, entonces hablamos de shock séptico, entendido este como la máxima expresión de gravedad de una infección. La sepsis es la patología más frecuente en las unidades de cuidados intensivos, pudiendo ser motivo de ingreso en dichas unidades, o bien surgir en el paciente crítico ingresado por otra patología como una complicación producida por una infección nosocomial (neumonía asociada a respirador, sepsis por catéter, etc). Se trata de un problema sanitario de primera magnitud con importantes implicaciones tanto sanitarias como económicas (1). Se considera que la incidencia de la sepsis está infraestimada y que la tendencia es a seguir incrementándose en los próximos años. Varias razones justifican este aumento de su prevalencia: envejecimiento, avances tecnológicos que posibilitan la prolongación de la vida en pacientes de riesgo (ancianos, neonatos, enfermos con comorbilidades importantes, etc), tratamientos más agresivos, más inmunodepresión e incremento de técnicas invasivas en todos los ámbitos (1-3).
En el momento actual, la sepsis presenta una elevada mortalidad que no se ha reducido a pesar de los diferentes avances terapéuticos en los campos de la antibiotioterapia, técnicas de monitorización hemodinámica, soporte de órganos, etc. Muchos factores influyen en el pronóstico de la sepsis: desde factores intrínsecos al propio paciente (comorbilidades, edad, polimorfismos genéticos) a factores ambientales (disponibilidad de recursos, o infraestructuras de las diferentes unidades de cuidados intensivos). Las recomendaciones propuestas por la campaña sobrevivir a la sepsis (Surviving Sepsis Campaign) han llevado a conseguir una modesta reducción en las cifras de mortalidad, desde 50% al 30-35%, según diferentes series, si bien estas cifras de mortalidad continúa siendo muy elevadas y difícilmente aceptables (4).
Desde el punto de vista fisiopatológico la respuesta inicial del huésped a la infección produce una activación del reconocimiento del patógeno y del daño tisular por parte de la inmunidad innata (Figura 1). Durante la infección se produce la liberación de patrones moleculares asociados con el patógeno (PAMPs) tales como endotoxinas, lipopolisacáridos de membrana, u otras estructuras moleculares expresadas por las diferentes especies de microorganismos, y también como ya se explicó en el apartado anterior, se liberan patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). PAMPs y DAMPs son reconocidos como señales de peligro por los diferentes PRRs de células del sistema inmunológico, así como por células endoteliales, epiteliales o parenquimatosas (5,6). Clásicamente se ha postulado, que en la sepsis estos receptores desencadenan una respuesta inflamatoria sistémica disregulada que involucra la activación de ciertos genes que transcriben mediadores y receptores pro-inflamatorios, los denominados “inflamasomas” y “signalosomas”, que actúan como sobre-reguladores de la respuesta del huesped. Los inflamasomas son complejos proteicos multiméricos generados como respuesta a la señal producida por los PAMPs y los DAMPs que actúan como los primeros iniciadores de la respuesta innata del huésped (como la proteína NLR-NOD o las proteínas de la familia de las caspasas que favorecen la maduración de ciertas interleuquinas) (7). Los signalosomas son complejos moleculares que median la fosforilación y poliubiquinación de quinasas inhibitoriasr (como el factor kappa-beta) y favorecen la liberación de factores de transcripción que entran en el núcleo induciendo a su vez la transcripción de genes relacionados con la respuesta inflamatoria. Como consecuencia, se favorece la transcripción de numerosos mediadores inflamatorios: prostanglandinas, leucotrienos, interleuquinas como la IL-1, IL8, TNF, factor activador plaquetario, etc, que junto con la expresión de moléculas de adhesión celular (selectinas e integrinas) e inmunoglobulinas, favorecen la migración de leucocitos al lugar de la infección, así como la activación de la vía del complemento o la cascada de la coagulación. Pero esta respuesta también incluye la activación de genes relacionados con la transcripción de mediadores “infrarreguladores” de la respuesta inflamatoria, tales como ciertas citocinas y quimioquinas, factores de adhesión, sintasa del óxido nítrico, factor tisular, ciclooxigenasa, etc). Esta compleja respuesta depresora una vez producida puede ser generada y amplificada mediante una serie de elementos potenciadores de la señal como factores del complemento, factor inhibidor de migración de macrófagos, la proteína HMGB-1, IL-17 y otros (8,9).
Figura 1. Patogen-associates molecular-pattern molecules (PAMPs). Toll-like receptors (TLRs). Interleukin 1 receptor associated kinasa (IRAKs).TNF receptor associated factor-6 protein (TRAF6). Nuclear factor kappa-? (NF-??). Pro-interleukin 1? (pro-IL-1?). NOD like receptors (NLR). Nucleotide binding oligomerization domain receptors 1 y 2 (NOD1, NOD2) Nacht domain leucin containing protein (NALP). (IPAF). Caspasa recruitment domain containing serine/threonine kinase (RIP 2). Interleukin 1? (IL 1-?). Interleukin 18 (IL-18).
Esta respuesta innata no es suficiente para limitar la diseminación sistémica de la infección, requiriéndose el desarrollo de una respuesta inmunológica más lenta, pero más potente y específica, como es la respuesta inmunológica adaptativa (10).
Tanto la respuesta sobrerreguladora, como la infrarreguladora constituyen una red interrelacionada entre si que empeora el metabolismo celular y bioenergético a diferentes niveles y puede predisponer al fracaso multiorgánico. Estos cambios también afectan a la función de las células efectoras de la inmunidad innata empeorando la eliminación del patógeno.
La respuesta del huésped descrita ante la agresión producida por un determinado patógeno implica una activación concomitante de rutas pro y antiinflamatorias. Clásicamente se ha descrito que tras la fase aguda inicial proinflamatoria (SIRS) el balance de la respuesta del huésped se desplaza posteriormente hacia las vías antiinflamatorias, lo que termina desembocando en una situación global de anergia del sistema inmunológico (CARS). Así durante el SIRS se produce un predominio de respuesta Th1, con liberación de citocinas inflamatorias como TNF, IL-1, IL-6, IL-12 e INF- gamma. Esta respuesta inflamatoria que ocurre en las fases tempranas de la sepsis se acompaña además de la activación de monocitos, macrófagos, y neutrófilos así como de otros tipos celulares como células endoteliales, plaquetas y de la activación de sistemas de cascada de proteínas plasmáticas, como el sistema del complemento, las vías de la coagulación intrínseca y extrínseca, el sistema fibrinolítico, la activación de mediadores lipídicos, la activación de la vía del óxido nítrico y la producción de radicales libres entre otros (11). En cambio durante el CARS existe un predomino de respuesta Th2, con activación de linfocitos CD8 + (supresores) y liberación de algunas de las citocinas antiinflamatorias ya comentadas anteriormente como IL-4, IL-10 , así como un marcado descenso de la expresión en la superficie celular de moléculas de histocompatibilidad del grupo HLA-DR. A este respecto se ha descrito también la presencia de disfunción de los linfocitos T y de células dendríticas, en los macrófagos, activación de fenotipos antiinflamatorios en células inflamatorias y activación de apoptosis.
Aunque los criterios clínicos y analíticos que definen la sepsis están bien establecidos sin embargo fracasan a la hora de diferenciar de forma individual la respuesta del huésped a la infección y la compleja interrelación entre los sistemas neural, inmune, hormonal, hemostático, circulatorio metabólico y bioenergético. Si bien la modulación de la respuesta temprana a la infección para proteger la función orgánica es un concepto bien conocido no aborda las interacciones multisistémicas características de los procesos sépticos.
Las expectativas que han ido despertando la introducción de nuevos fármacos con acción a nivel de los sistemas inmunológico, endocrino, o hemostático durante la última década finalmente no se han visto cumplidas y así hemos sido testigos de numerosos tratamientos a lo largo de los últimos años (inmunoglobulinas, corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, fármacos anti-TNF o anti-endotoxinas, antitrombina III y más recientemente la proteína C humana activada son solo algunos ejemplos) que aunque en algunos casos generaron grandes esperanzas no han demostrado finalmente una disminución significativa de la mortalidad en la sepsis grave (12-27). Existen varias hipótesis para explicar el porqué de los repetidos fracasos para hallar un tratamiento efectivo de la sepsis grave. Una posibilidad es nuestro desconocimiento de la actuación de las cascadas de mediadores implicados, que en ocasiones ha llevado a intentar bloquear un sistema que también tiene efectos favorables para la defensa del organismo. Así un bloqueo indiscriminado de la cascada inflamatoria resulta probablemente más dañino que beneficioso (28). Otra posibilidad es que se insiste en buscar un simple agente terapéutico en un proceso que sabemos es complejo, intrincado y redundante. Por otra parte la falta de sensibilidad y especificidad de los criterios diagnósticos de la sepsis grave, tan fácil de confundir con otros cuadros, no ayuda a la homogeneización de cohortes de pacientes. Finalmente otra posible explicación a esta situación puede ser la sobreextrapolación y la generalización de los hallazgos derivados de modelos de laboratorio a la clínica, así como la incapacidad hasta el momento actual de delimitar de forma individualizada la respuesta del huésped en la práctica clínica, lo cual implica administrar tratamientos similares a pacientes que aún sufriendo una misma enfermedad como es la sepsis presentan condiciones fisiológicas e inmunológicas diferentes (29).
La persistencia de una tasa tan elevada de mortalidad es un argumento suficiente que justifica la búsqueda de nuevas aproximaciones diagnósticas y especialmente terapeúticas en esta enfermedad. Para ello, es necesario clarificar el papel de ciertas claves fisiopatológicas implicadas y que podrían ayudar a proporcionar cambios en el paradigma del síndrome séptico y por tanto en el manejo del paciente. Sin lugar a dudas, una de estas claves es el papel del estado inmunológico del huésped en las fases iniciales de la enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
1. R. Phillip Dellinger, MD1; Mitchell M. Levy, MD2; Andrew Rhodes et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2012. Intensive Care Med 2013; Feb; 39(2):165-228.
2. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310.
3. Muriel A, Blanco J, Sagredo V, Taboada F, Gandía F et al . Incidence, organ failure and mortality of severe sepsis. Results of a Spanish multicenter study. Intensive Care. Medicine 2004; 30 Supplement 1: S46.
4. Giuliano KK et al. Impact of protocol watch on compliance with the surviving sepsis campaign. Am J Crit Care 2011. Nov; 20 (6):424-5.
5. Marshall JC, Charbonney E, Gonzalez PD. The immune system in critical illness. Clin Chest Med. 2008 Dec;29 (4):605-16.
6. Opal SM. Immunologic alterations and the pathogenesis of organ failure in the ICU. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Oct;32(5):569-80.
7. Latz E, Xiao TS, Stutz A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nat Rev Immunol. 2013 Jun;13(6):397-411. Review.
8. Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer L. Sepsis syndromes: understanding the role of innate and acquired immunity. Shock 2001; 16 (2): 83-96.
9. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997; 112:235-243.
10. Shankar-Hari et al. Bench-to-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis – biological plausibility from a critical care perspective. Critical Care 2012, 16:206.
11. Cinel I. Dellinger RP. Advances in pathogenesis and management of sepsis. Curr Opin Infect Dis. 2007; 20(4): 345-52.
12. Fourrier F, Jourdain M, Tournoys A. Clinical trial results with antithrombin III in sepsis. Crit Care Med. 2000 Sep;28(9 Suppl):S38-43.
13. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. N Engl J Med 1997; 336:912-918.
14. Macias WL, Nelson DR, Williams M, Garg R, Janes J, Sashegyi A. Lack of evidence for qualitative treatment by disease severity interactions in clinical studies of severe sepsis. Crit Care. 2005; 9(6):R607-22.
15. Taccone FS, Stordeur P, De Backer D, Creteur J, Vincent JL. Gamma-globulin levels in patients with community-acquired septic shock. Shock. 2009 Oct;32(4):379-85.
16. Laupland KB, Kirkpatrick AW, Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis Crit Care Med. 2007 Dec;35(12):2686-92. Review.
17. Reinhart K, Karzai W. Anti-tumor necrosis factor therapy in sepsis: update on clinical trials and lessons learned. Crit Care Med. 2001 Jul;29(7 Suppl):S121-5.
18. Qiu P, Cui X, Barochia A, Li Y, Natanson C, Eichacker PQ. The evolving experience with therapeutic TNF inhibition in sepsis: considering the potential influence of risk of death. Expert Opin Investig Drugs. 2011 Nov;20(11):1555-64.
19. Laterre PF. Clinical trials in severe sepsis with drotrecogin alfa (activated). Crit Care. 2007;11 Suppl 5:S5.
20. Laterre PF, Levy H, Clermont G, Ball DE, Garg R, Nelson DR, Dhainaut JF, Angus DC. Hospital mortality and resource use in subgroups of the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) trial. Crit Care Med. 2004 Nov;32(11):2207-18.
21. Angus DC, Laterre PF, Helterbrand J, Ely EW, Ball DE, Garg R, Weissfeld LA, Bernard GR; PROWESS Investigators.The effect of drotrecogin alfa (activated) on long-term survival after severe sepsis. Extended evaluation of recombinant human activated protein C United States Trial (ENHANCE US): a single-arm, phase 3B, multicenter study of drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis. Crit Care Med. 2004 Nov;32(11):2199-206.
22. Bernard GR, Margolis BD, Shanies HM, Ely EW, Wheeler AP, Levy H, Wong K, Wright TJ; Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C United States Investigators. Chest. 2004 Jun;125(6):2206-16.
23. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Gluud C, Lathyris D, Cardona AF. Human recombinant protein C for severe sepsis and septic shock in adult and paediatric patients. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD004388.
24. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, Finfer S, Gårdlund B, Marshall JC, Rhodes A, Artigas A, Payen D, Tenhunen J, Al-Khalidi HR, Thompson V, Janes J, Macias WL, Vangerow B, Williams MD; Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. PROWESS-SHOCK Study Group. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2055-64. doi: 10.1056/NEJMoa1202290. Epub 2012 May 22.
25. Lai PS, Matteau A, Iddriss A, Hawes JC, Ranieri V, Thompson BT. An updated meta-analysis to understand the variable efficacy of drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis and septic shock. Minerva Anestesiol. 2013 Jan;79(1):33-43.
26. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, Fraunberger P, Neeser G, Schmieder RE, Viell B, Marget W, Seewald M, Walger P, Stuttmann R, Speichermann N, Peckelsen C, Kurowski V, Osterhues HH, Verner L, Neumann R, Müller-Werdan U; Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis (SBITS) Study Group. Crit Care Med. 2007 Dec;35(12):2693-2701.
27. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med. 2007 Dec;35(12):2677-85.
28. Nasraway SA Jr. Sepsis research: we must change course. Crit Care Med 1999;27:1682-1683.
29. Dyson A, Singer M: Animal models of sepsis: why does preclinical efficacy fail to translate to the clinical setting? Crit Care Med 2009, 37:S30-37.